Лечение на COVID-19 – кога, какво и как
По принцип помощното лечение не се отличава от лечението на всяка вирусна, интерстициална или грипна пневмония с остър респираторен дистрес синдром.
Засега няма категорично доказано антивирусно лечение срещу COVID-19. В ход са множество рандомизирани клинични проучвания, вкл. с Lopinavir/Ritonavir, Сhloroquine и Favipiravir. Всъщност досега има само емпирични опити за лечение на тази инфекция.
Открит е и въпросът: единично етиологично или комбинирано лечение. Ако следваме аналогията с HIV и НСV инфекциите, синергичния ефект на комбинацията е по-добра. Но и рискът за токсичност и лекарствено взаимодействие се увеличават.
Кога?
По аналогия със SARS – колкото се може по-скоро, напр. веднага след приемането или до 1-2 дни след това. Такива са данните и при лечение на обикновения грип.
Кого да лекуваме?
По-голямата част от инфектираните не се нуждаят от антивирусна терапия. От друга страна, ако се изчаква много, може да се изгуби възможността за лечение през началния по-благоприятен прозорец, с което да не се допусне ход към по-тежкото протичане с „цитокинова буря“. Добре е да познаваме предикторите за тежкото протичане, рисковите контингенти за тежък изход и да включваме рано антивирусното лечение. Започнаха 4 големи европейски проучвания за лечение на COVID-19, които могат да дадат по-убедителни данни, основани на доказателства.
Какви антивирусни лекарства са използвани досега, макар и емпирично?
Remdesivir е най-обещаващия агент и може да е превъзходно антивирусно средство, основавайки се на опита при лечение на SARS и MERS, а също и на in vitro и данни с животни (Sheahan, 2020). Remdesivir е нуклеозиден аналог, произведен от Gilead Sciences за лечение на Ebola-вирусна хеморагична треска и Marburg-вирусна инфекция. Remdesivir инхибира репликацията на SARS-CoV и MERS-CoV в тъканни култури и показва ефикасност в животински модели. За съжаление, remdesivir търговски не е наличен. Беше използван в рамките на състрадателна програма при няколко успешно излекувани пациенти с COVID-19 в САЩ, Италия, Чехия. (Holshue, 2020). В Китай тече клинична студия за Remdesivir при COVID-19.
Сhloroquine (Resochin) се използва за лечение на малария и амебиаза. Има антивирусна активност in vitro. Токсичността му е приемлива, още повече че се използва в по-малка доза при COVID-19 (600 мг дневно).
Chloroquine действа по следния начин: интерферира с клетъчния рецептор ACE2, което го прави частично ефективен при SARS и COVID-19; уврежда ацидификацията на ендозомите, което интерферира с вирусния трафик през клетките; има имуносупресивен ефект. Препоръчаната от Китай доза е 500 mg per os, 2 пъти дневно за 10 дни при пациенти без контраиндикации. Сhloroquine phosphate (2 пъти дневно по 500 mg за 7 дни за възрастта от 18 до 65 г. с тегло над 50 кг (2х500 mg дневно за 1-ви и 2-ри ден и 500 mg еднократно от 3-ия до 7-ия ден за възрастни с тегло for adulпод 50 кг).
Използва се също производния Hydroxychloroquine 200 mg (hydroxychloroquine sulfate), в дневна доза от 600 mg – 3х200 mg, прилаган досега при малария, SLE, ревматоиден артрит, porphyria cutanea tarda и Q-треска. Hydroxychloroquine и chloroquine бяха препоръчани от южнокорейските здравни власти за експериментално лечение на COVID-19. Проучвания in vitro върху клетъчни култури показаха, че hydroxychloroquine е по-мощен отколкото chloroquine срещу SARS-CoV-2. На 17 март 2020 Италианската лекарствена агенция представи благосклонното си мнение за употреба на chloroquine and hydroxychloroquine (без изрична индикация – off label) за лечение на COVID-19, като се изключват болните с гломерулна филтрация под 30 мл и тези с удължен QT.
Комбинация от Chloroquine и Remdesivir показа ефективност в инхибирането на SARS-CoV-2 in vitro.
Проф. Искрен Коцев за специфичните изследвания при COVID-19
Комбинация от Chloroquine и Azithromycin показа обещаващи резултати във Франция.
Іnterferon-α – 5 млн. ІU + 2ml стерилна вода за инхалация, 2 пъти дневно.
Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) е комбинация на антивирусни агенти за лечение и постекспозиционна профилактика на HIV-инфекция. Наличен е, използва се и има добър опит с него и неговата токсичност (общо взето добре поносим). Lopinavir/ritonavir (200 mg/50mg, 2 пъти дневно по 2 табл. за не повече от 10 дни).
Lopinavir/Ritonavir действа синергично с Ribavirin. Подобен опит с тройна комбинация, включваща ribavirin има при лечението на НСV-инфекцията. Положителен опит от приложението на тези три медикамента в комбинация има и от опита при лечението на SARS и MERS (Young 3/3/20).
Lopinavir и Ritonavir са протеазни инхибитори, които подтискат вирусната репликация. Lopinavir е главното антивирусно средство, докато Ritonavir е CYP3A-инхибитор, възпрепятстващ катаболизма на на lopinavir в черния дроб и по този начин повишава терапевтичната му концентрация. Има много проучвания при SARS и MERS с добър отговор, използвайки комбинацията Lopinavir/Ritonavir (400 mg / 100 mg 2 пъти дневно за 14 дни) плюс Ribavirin (2000 mg начална доза, след което 1200 mg 3 пъти дневно през 8 ч. за 4 дни, последвано от 3 пъти по 600 mg през 8 часа за 9 дни).
При хоспитализирани пациенти с тежки форми на Covid-19 не се открива разлика при лечението с Lopinavir/Ritonavir и стандартното лечение. Явно са необходими по-обширни проучвания за установяване на евентуална полза от това лечение.
Lopinavir/Ritonavir е използван за лечение в стандартна доза от lopinavir/ritonavir 400 mg / 100 mg per os, 2 пъти дневно.
Ribavirin е синтетичен ацикличен гуанинов нуклеозид, използван при HCV, SARS, MERS. Обикновено се използва в комбинация с други антивирусни средства, за подсилване на ефекта им. Най-добрият валидиран режим е: 4 грама р.о., последвано от 3 пъти по 1.2 грама за 14 дни. Страничните явления са много: свръхчувствителност, ангиоедем, синдром на Stevens-Johnson, Erythema multiforme, токсична епидермална некролиза, удължен QT, AV-блокk, хипергликемия, бъбречна недостатъчност, хемолитична анемия, левкопения, панкреатит. Опитът ни от лечение на хепатит С в по-ниски дози, но за по-дълго време, обаче показва, че Ribavirin е приложим при повечето пациенти. Ribavirin може да се използва внимателно с Іnterferon или Lopinavir/Ritonavir, 500 mg 2-3 пъти дневно i.v., за не повече от 10 дни.
Оseltamavir (Tamiflu) и други невраминидаза инхибитори – peramivir, zanamivir
Резонна е употребата им при грипна пневмония, но няма доказателства, че работят при COVID-19.
Favipiravir (Avigan) – японски нуклеозиден аналог и инхибитор на вирусната RNA полимераза, наскоро утвърден в Китай като антивирусен агент, използван при RNA-вирусни инфекции – грип, жълта треска и западнонилски вирус, и като изследователски проект за лечение на COVID-19, с добри предварителни резултати при леки и умерено тежки случаи.
Darunavir (Prezista) – антиретровирусен препарат за превенция и лечение на HIV/AIDS, в комбинация с бустерите Ritonavir или Cobicistat.
Atazanavir (Reyataz) – антиретровирусен агент, използван в комбинация за превенция и лечение на HIV/AIDS.
Nitazoxanide – антипротозоен агент, въздействащ и върху вируси, вкл. коронавируси.
Nafamostat – изследван в момента, серин-протеазен инхибитор, при грип, ебола, MERS.
Interferon α 2b – известно синтетично антивирусно средство, представител на интерфероните (естествени антивирусни цитокини), широко прилаган доскоро при лечение на хепатит В и хепатит С.
Използвана е и комбинацията Lopinavir/Ritonavir + Interferon α 2b при трансгенен хуманизиран миши модел, инфектиран с MERS-CoV, но самостоятелното лечение с Remdesivir е показало по-добри резултати отколкото тази комбинация.
Ivermectin (Австралия) – използван досега като антипаразитно средство при краста, алопеция, оnchocerciasis (речна слепота) и др. Ivermectin редуцира SARS-CoV-2 вирусната РНК в клетъчна култура с 93% след 24 часа и с 99.8% след 48 часа. Umifenovirum (Arbidol) – имуностимулатор и антивирусен препарат в Русия, използван при грип и SARS-CoV-1, без доказателства (3 пъти по 200 mg дневно за не повече от 10 дни).
Baricitinib – JAK-инхибитор (инхибитор на янус-киназата), използван при ревматоиден артрит. Прилаган e в сегашната епидемия в някои случаи за овладяване на „цитокиновата буря“, с непубликувани резултати.
При тежките случаи с COVID-19 със силно засягане на белите дробове се повишават равнищата на IL-6 и в тези случаи може да се използва Tocilizumab, който представлява хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу човешки интерлевкин-6 (IL-6/рецептор), получено чрез рекомбинантна ДНК технология в клетъчна линия на яйчник от китайски хамстер. Началната доза е 4–8mg/kg с препоръчителна доза от 400 mg един път дневно, разредени с физиологичен разтвор до 100 ml (за 1 час). Ако няма ефект, може да се назначи допълнително същата доза след 12 часа.
В Китай съобщиха за ограничен положителен опит със пасивна специфична имунотерапия (имуноглобулини) при тежки случаи.
Ganciclovir (нуклеозиден аналог при AIDS-свързана СМV инфекция), Аcyclovir/ Penciclovir (нуклеозиден аналог при HSV, VZV) – не действат и не се препоръчват.
Кортикостероиди не се препоръчват. Френският опит отхвърля използването на НСПВС (ibuprofеne и др.) като антипиретици и аналгетици при COVID-19 и препоръчва paracetamol.
Антибактериална терапия се прилага при насложена бактериална суперинфекция или бактериален сепсис – в началото емпирична, а след това етиологична. Най-често използвани са Azithromycin, Ciprofloxacin и всички останали съгласно специфичните изследвания.
Ограничено малко доказателства съществуват за ползата от аскорбинова киселина и тиамин. Прилагани са умерена доза от Vitamin C 1,5 g i.v. 4 пъти дневно през 6 часа плюс 200 mg Vitamin B1 (thiamine) i.v. 2 пъти през 12 часа.
Причината за смъртта при COVID-19 почти винаги е остър респираторен дистрес синдром. Вливания могат да подсилят това усложнения, затова трябва да се внимава като се следи кислородната сатурация и силно се редуцират интравенозните инфузии.
Повишаването на тропонина е силен предиктор за смъртност.
Като усложнения могат да се развият белодробен оток (некардиален), фулминантна кардиомиопатия с кардиогенен шок, сепсис, дихателна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, необратима белодробна фиброза.
Пациентите с усложнено протичане на COVID-19 инфекция често достигат до нуждата за допълнителна оксигенация, затова е необходимо да се следи при тях степента на кислородна сатурация и да се реагира навреме:
Ниско дебитна носна канюла
Високо дебитна носна канюла
Неинвазивна вентилация (BiPAP)
Инвазивна механична вентилация
ЕСМО (Extracorporeal membrane oxygenation)
Подготвяне за допълнителна оксигенация.
Стаята трябва да е адекватно вентилирана, с отрицателно налягане. При транспорта пациентът трябва да е с маска. Личното предпазно облекло включва: сертифицирана респираторна маска, очна защита (очила или щит), непромокаема мантия и ръкавици.
В Австрия изключват от работа с инфектирани пациенти анестезиолози над 55-60 годишна възраст и всички лекари с рисков коморбидитет, като в осъществяването на респираторната помощ и допълнителна оксигенация са включени само млади колеги.
–––––––––––––––––
Проф. Искрен Коцев Специализации и квалификации: 1978 Вътрешни болести, Медицински факултет, гр. Варна; 1981 Гастроентерология, Медицински факултет, гр. София’ 1992 Meдицински факултет, Clinic of Gastroenterology, Zurich, Switzerland; 1994 Mount Sinai Hospital, Prof. Jerome D. Waye, New York, USA; 1998 Medical Faculty, Clinic of Gastroenterology, Besançon, France; 1998 University Hospital Eppendorf, Hamburg, Germany, Prof. Nib Sohendra. Професионален път: 1975-1978 Лекар в отделението по вътрешни болести, Окръжна болница, гр. Добрич; 1978-1993 Клиника по пропедевтика на вътрешните болести, ВМИ, гр. Варна, филиал, гр. Добрич (ръководител 1987-1993); 1993-1994 Ръководител на Клиниката по вътрешни болести, Окръжна болница, гр. Добрич; 1995 – Ръководител на Клиниката по гастроентерология, УМБАЛ „Св. Марина”, Медицински университет, гр. Варна. Академични степени, звания и дипломи: 1975 Магистър по медицина; 1981 Диплома за специалност по вътрешни болести; 1984 Диплома за специалност по гастроентерология и диететика; 1986 Доктор по медицина; 1987 Доцент; 2007 Доктор на медицинските науки; 2008 Професор.
