Ще опорочат ли ваксините мутациите на S протеина на SARS-CoV-2

Появата на SARS-CoV-2 варианти с мутации на S протеина, които придават резистентност към неутрализацията на вируса, може да застраши ефективността на ваксините и да ги опорочи като основно средство в борбата със SARS-CoV-2. На този проблем се спира статия в сп. Nature.

Пандемията COVID-19, причинена от SARS-CoV-2, продължава да бушува в много страни, оказвайки натиск върху здравните системи и икономики. Ваксините предпазват от сериозни заболявания и смърт и се считат за основно средство за прекратяване на пандемията. Ваксините срещу COVID-19 (и инфекцията със SARS-CoV-2) произвеждат антитела, които са насочени към протеина на вирусния шип (S) и неутрализират вируса. Появата на SARS-CoV-2 варианти с мутации на S протеин, които придават резистентност към неутрализацията на вируса.

Освен това, нововъзникващите вирусни варианти с повишена трансмисивност, вероятно поради променените взаимодействия на вируса с клетката гостоприемник, могат бързо да се разпространят по целия свят. Ето защо е важно да се проучи дали нововъзникващите варианти на SARS-CoV-2 показват променени взаимодействия с клетките гостоприемници и резистентност към антитяло-медиирана неутрализация.

Авторите на проучването са изследвали проникването в клетката гостоприемник и антитяло-медиираната неутрализация на варианта A.30 (наричан още A.VOI.V2), открит при няколко пациенти в Ангола и Швеция през пролетта на 2021 г. и вероятно произхождащ от Танзания. За сравнение те са анализирли вариантите Beta (B.1.351) и Eta (B.1.525). Тези два варианта са открити за първи път в Африка, а бета вариантът, който се счита за опасен вариант (VOC), показва най-високото ниво на устойчивост на неутрализация сред SARS-CoV-2 ЛОС.

В сравнение със SARS-CoV-2 B.1 протеинът S, който циркулира в ранните етапи на пандемията, протеинът A.30 S съдържа 10 аминокиселинни замествания и пет делеции (фиг. 1а и допълнителна информация, фиг. S1a). Всички делеции, заедно с четири замествания, се намират в N-терминалния домен на повърхностната единица S1, която съдържа антигенния супер-сайт, който е насочен към повечето неутрализиращи антитела, които не са насочени срещу рецептор-свързващия домен (RBD). В допълнение, три мутации са разположени в RBD, който се свързва с клетъчния рецептор ACE2 и представлява основната цел на неутрализиращите антитела (фиг. 1а). Две от тези мутации, T478R и E484K, са разположени близо до мястото на свързване на ACE2 (допълнителна информация, фиг. S1a.), а е известно, че E484K намалява чувствителността към антитяло-медиирана неутрализация. И накрая, две мутации са разположени близо до мястото на разцепване на S1 / S2 и една мутация е открита в S2 трансмембранната единица, която насърчава сливането на вирусната обвивка с клетъчните мембрани (фиг. 1а).

За да анализират проникването на вируса в клетките и неговото инхибиране от антитела, учените са използвали рабдовирусни псевдотипове, носещи SARS-CoV-2 S протеина, адекватен модел за изследване на проникването и неутрализацията на SARS-CoV-2. Използвали са клетъчните линии Vero и 293T (и двете получени от бъбрек), Huh-7 (черен дроб), A549 (бели дробове), Calu-3 (бели дробове) и Caco-2 (дебело черво) като мишени. B.1 ефективно влиза във всички клетъчни линии и ефективността на проникване на B.1.525 е сравнима (фиг. 1b и допълнителна информация, фиг. S1b). Поемането на B.1.351 в няколко клетъчни линии е леко, но значително повишено и този фенотип е особено силен в белодробните клетки Calu-3 според публикуваните резултати. И накрая, A.30 показа значително подобрена ефикасност при навлизане в клетките Vero, 293 T, Huh-7 и A549 в сравнение с B.1, въпреки че навлизането в клетките Calu-3 и Caco-2 не се увеличи (Фиг.1b) … Тестването на моноклонални антитела, насочени срещу Protein S и използвани за лечение на COVID-19, показа, че B.1.351 е резистентен както към бамланивимаб, така и към етесевимаб, както се очаква, и че B.1.525 е резистентен към бамланивимаб (фиг.1в). A.30 също е резистентен към бамланивимаб, но е чувствителен към инхибиране от смес от бамланивимаб и етесевимаб (фиг. 1в). В допълнение, B.1.351 показва значително намалена неутрализация от антитела, индуцирани при инфекция, както се очаква; [3] Избягването от неутрализиране на A.30 и B.1.525 беше леко (A.30) или умерено (B.1.525) по-малко ефективно (фиг. 1d и допълнителна информация, фиг. S2). Обратно, A.30 е по-устойчив на неутрализация с антитела, индуцирани от хомоложна ваксинация с ChAdOx1 nCoV-19 (Vaxzevria) или BNT162b2 (Comirnaty) в сравнение с B.1.351, но чувствителността на неутрализиране на B.1.525 е приблизително в същия диапазон от B.1.351 (фиг. 1д и допълнителна информация, фиг. S2 и таблица S1). И накрая, всички тествани варианти показват намалено и сравнимо избягване на антитела, причинено от хетероложна ваксинация с ChAdOx1 nCoV-19 / BNT162b2, в съответствие с резултатите, публикувани за варианта Delta (B.1.617.2).

По този начин, A.30 демонстрира предпочитание на клетъчна линия, което не се наблюдава за други вирусни варианти и ефективно избягва неутрализацията с антитела, предизвикани от ваксинация с ChAdOx1 nCoV-19 или BNT162b2. Навлизането на SARS-CoV-2 в клетъчните линии зависи от активирането на протеин S от клетъчните протеази катепсин L или TMPRSS2 и се смята, че активирането на последния подпомага разпространението на вируса в белите дробове.

„Следователно, трябва да се отбележи, че засилено проникване на A.30 се наблюдава за клетъчни линии с катепсин L (Vero, 293 T, Huh-7, A549 клетки), но не и за TMPRSS2 (Calu-3, Caco-2)-зависими запис [осем]. По този начин може да се предположи, че A.30 може да използва катепсин L с повишена ефикасност и малка (но не статистически значима) резистентност на A.30 срещу инхибитора на катепсин L MDL 28170, което потвърждава тази възможност (допълнителна информация, фиг. S1c) . Трябва да се отбележи, че стабилното проникване в клетъчни линии се комбинира с високата резистентност към антитела, индуцирани след ваксинация с ChAdOx1 nCoV-19 или BNT162b2. Устойчивостта на неутрализиране е по-висока от тази на бета (B.1.351), която е ясно устойчива на неутрализация в клетъчна култура и в сравнение с алфа (B.1.1.7), е по-слабо инхибирана от ваксината ChAdOx1 nCoV-19 [9] . Въпреки това, хетероложната ваксинация с ChAdOx1 nCoV-19 / BNT162b2, за която по-рано е доказано, че подобрява неутрализиращите отговори на анти-VOC антитела в сравнение със съответните хомоложни ваксинации [7, 10], може да предложи стабилна защита срещу вариант A.30. Взети заедно, нашите резултати предполагат, че SARS-CoV-2 вариант A.30 може да се изплъзне от контрола с индуцирани от ваксина антитела и може да показва по-високитази способност да навлиза в клетките по L-зависим начин от катепсина, което може особено да улесни извънбелодробното разпространение. Вследствие на това потенциалното разпространение на вариант А.30 изисква внимателно наблюдение и бързи контрамерки„, пишат авторите на проучването.

––––––––––––––––––––––––––
Източник: The spike protein of SARS-CoV-2 variant A.30 is heavily mutated and evades vaccine-induced antibodies with high efficiency, Nature