За първи път пациенти са получили помощ от клетки, борещи се с рака, създадени директно в телата им

Имунните клетки, проектирани да се насочват към раковите клетки като управляеми ракети, могат да спасят живота им – ако пациентите успеят да ги получат навреме. Toва показват резултатите, представени на годишната среща на Американското дружество по хематология (ASH), които, макар и предварителни, са „наистина впечатляващи“, според онколозите.

В момента техните Т-клетки трябва да бъдат събрани и да им бъде приложен повърхностен протеин, химерен антигенен рецептор (CAR), чрез генетична манипулация – бавен и скъп лабораторен процес. Създаването на клетките директно в тялото би трябвало да е по-бързо, а ранните клинични данни вече показват, че стратегията може да проработи. В едно от първите проучвания подходът индуцира така наречените in vivo CAR-T клетки при четирима пациенти с множествен миелом, рак на кръвта, и изгони злокачествените клетки от костния им мозък, коментира онкологичният биолог Бин Хе от Хюстънския методистки изследователски институт, който не е ичастник ш проекта.

Проучването е второто за тази година и разкрива положителни резултати от in vivo CAR-T клетки за множествен миелом. Пациентите в по-ранното проучване са претърпели значителни странични ефекти, вероятно поради вирусите, които са пренасяли необходимите гени в имунните клетки, въпреки че проблемите са били по-малко тежки в по-новото проучване, въпреки използването на същия клас вируси. „Въпросът вече не е дали наистина можете да направите това“, казва Ивон Чен, изследовател на имунотерапията на рака в Калифорнийския университет в Лос Анджелис. „Въпросът сега е дали можете да достигнете очакваното ниво на ефикасност и дали профилът на безопасност ще отговори на целта.“

CAR-T клетките, които Science определи като част от наградата си за „Пробив на годината“ за 2013 г. , бяха одобрени за първи път от американските регулаторни органи през 2017 г. и сега са стандартно лечение за няколко вида рак на кръвта, включително множествен миелом. Специализирани съоръжения превръщат Т-клетките на пациента в борци с рака, като ги излагат на вируси, които ги заразяват и доставят CAR гена. Изследователите сега се стремят да разширят репертоара на клетките, тествайки ги срещу солидни тумори, автоимунни заболявания и други заболявания.

Някои пациенти умират от раковите си заболявания през месеца, който обикновено е необходим за производството на CAR-T клетки. А високата цена, обикновено в рамките на стотици хиляди долари, прави лечението недостъпно за много хора. Преди пациентите да могат да получат своите подобрени Т-клетки, те също се нуждаят от рискована химиотерапия, за да унищожат естествените си Т-клетки.

Тези недостатъци обясняват защо изследователите са толкова ентусиазирани относно потенциала за създаване на клетки в тялото. „Областта постепенно преминава от ex vivo към in vivo CAR-T клетки“, казва имунобиоинженерът Матиас Стефан от Онкологичния център „Фред Хътчинсън“.

Двете проучвания за множествен миелом следваха подобна стратегия, като вливаха генетично модифициран вирус, известен като лентивирус, който носи ДНК последователността за CAR, и го оставяха да се разпространи през Т-клетките на пациента. Всеки вирус носи антитяло, което му позволява да се прикрепи към Т-клетка мишена. След като вирусът се закачи, той навлиза и освобождава ДНК, което стимулира синтеза на рецептора.

През юли изследователи съобщиха в The Lancet за четирима пациенти с множествен миелом, на които е приложен лентивирус, създаден от EsoBiotec от Белгия и Shenzhen Pregene Biopharma от Китай. И четиримата пациенти са показали значително подобрение, както е показано чрез клетъчни и молекулярни измервания, разкриха хематологът Хенг Мей от Университета за наука и технологии Хуаджун и колегите му. При двама пациенти анормалните клетки са изчезнали от костния мозък след 3 месеца и характерен за рака протеин вече не е бил откриваем в кръвта. Другите двама пациенти не са се повлияли толкова добре, но миеломните клетки са изчезнали от костния им мозък след 2 месеца.

Лечението е довело и до това, което Мей нарече „забележителен“ ефект при двама пациенти: елиминиране на тумори, които са израснали извън костния мозък, които други лечения често не успяват да контролират. Резултатите „подчертават обещанието на in vivo подхода за постигане на дълбоки отговори в трудни за лечение места“, казва той.

При трима от пациентите обаче кръвното налягане спадна рязко малко след инфузиите с вируса. Двама пациенти също се нуждаеха от допълнителен кислород, а един показа умствено забавяне и объркване. Всички се възстановиха след лечение, но подобни проблеми обикновено не се срещат с конвенционалните CAR-T клетки, казва Мей. От друга страна, лабораторно произведените CAR-T клетки често предизвикват синдром на освобождаване на цитокини (CRS), при който прилив на молекули на имунната система причинява треска, втрисане и други симптоми – и понякога смърт. И четиримата пациенти в in vivo CAR-T клетъчното проучване са развили CRS, но само в най-ниската степен на тежест, съобщават изследователите.

На срещата на ASH, хематологът Джой Хо от болница „Роял принц Алфред“ съобщи за подобни положителни резултати от второто проучване, спонсорирано от базираната в Бостън Kelonia Therapeutics. Един месец след получаване на лентивирус, носещ ген, разработен от Kelonia, и четиримата пациенти с нелечим досега множествен миелом не са имали откриваеми ракови клетки в костния си мозък. Клетките все още липсваха при единствения тестван пациент след 5 месеца. „Дълбочината на отговора беше много голяма“, казва Хо.

Страничните ефекти бяха по-леки, отколкото в другото проучване, по неясни причини. CRS се появи при трима от пациентите, но симптомите изчезнаха след лечението. „Мисля, че това ни дава поглед към бъдещето“, казва Хо. „In vivo CAR-T за множествен миелом е тук и се надяваме, че ще остане.“

Резултатите от двете проучвания са важна стъпка напред, но са необходими много повече доказателства, казва молекулярният вирусолог Кристиан Буххолц от Института „Пол Ерлих“, който е създал първите in vivo CAR-T клетки в мишки, носещи човешки кръвни клетки. Изследователите трябва да следят отблизо тези пациенти, вероятно в продължение на няколко години, преди да могат да направят заключения относно безопасността и ефективността на подхода, подчертава той. Лентивирусите представляват особен проблем за безопасността, защото интегрират своя товар в ДНК на клетките гостоприемници – възможен спусък за рак.

Проучването Kelonia ще продължи да добавя пациенти, а поне две други компании са стартирали in vivo CAR-T клинични изпитвания, които използват лентивируси. Но изпитването на EsoBiotec е спряно, казва Мей, отчасти защото AstraZeneca купи компанията през март – една от четирите биотехнологични компании, работещи по технологията, която Big Pharma придоби тази година.

Стартъп компанията Capstan Therapeutics (сега собственост на AbbVie) започна клинично изпитване на алтернативна невирусна стратегия, която разчита на малки сфери, известни като липидни наночастици, за да доставят РНК молекула, кодираща CAR, до Т-клетките. Тези частици, подобни на тези в някои ваксини срещу COVID-19, може да е по-малко вероятно да раздразнят имунната система. Освен това, тъй като РНК не се интегрира в геномите на Т-клетките, те произвеждат CAR само за кратко време, което може да намали страничните ефекти. Подходът също така успокоява опасенията от рак, причинен от лентивирус.

Други компании планират изпитвания на CAR-T подхода с наночастици при рак. Тази година изследователи съобщиха за използване на наночастици за генериране in vivo CAR-T клетки при пациенти с лупус .

Конвенционалните CAR-T клетки са позволили на някои пациенти с множествен миелом да предотвратят повторната поява на рака си за повече от 5 години. Дали някой от in vivo подходите ще осигури такива трайни ползи, предстои да видим. Въпреки това, казва той, областта напредва бързо. „Пациентите трябва да бъдат оптимисти.“ 

Петър Димитров