10-годишна ремисия при левкемия с CAR T-клетъчна терапия – нови подробности за „живото лекарство“
През лятото на 2010 г. Бил Лудвиг и Дъг Олсън са болни от коварния рак на кръвта, наречен хронична лимфоцитна левкемия. И двамата са получили многобройни лечения и тъй като оставащите възможности вече са оскъдни, те доброволно стават първите участници в клинично изпитване на експериментална терапия, провеждана в Онкологичния център към Университета на Пенсилвания. Двамата пациенти демонстрират най-продължителния отговор на CAR Т клетките до момента и дават представа за ефектите и резултатите от лечението. Анализът на случаите на тези двама пациенти е публикуван в сп. Nature.
Терапията изкоренява тяхната левкемия в краен стадий, а повече от десетилетие по-късно няма дори признаци на рак в организма им. Тази новина излиза със сензационни заглавия по целия свят, отваряйки нова ера на високо персонализираната медицина.
Наречени Т-клетки на химерен антигенен рецептор (CAR – Chimeric Antigen Receptor), тези генетично модифицирани клетки, насочени към тумора, са живо лекарство, направено за всеки пациент от собствените му клетки.
Изследователите на Университета на Пенсилвания и колегите им от Детската болница на Филаделфия, обяснява най-продължителното влияние на CAR T клетъчната терапия, записана досега срещу хронична лимфоцитна левкемия, и показва, че CAR-T клетките остават откриваеми поне десетилетие след инфузията, с трайна ремисия и при двамата пациенти.
„Тази дългосрочна ремисия е забележителна и е доказателство за огромната сила на това „живо лекарство“, което действа ефективно срещу раковите клетки“, коментира водещият автор д-р Дж. Джоузеф Меленхорст (J. Joseph Melenhorst), професор по научни изследвания. по патология и лабораторна медицина в Университета на Пенсилвания.
Хроничната лимфоцитна левкемия, първият рак, при който CAR Т клетките са изследвани и използвани в Университета на Пенсилвания, е най-често срещаният тип левкемия при възрастни. Въпреки че лечението на заболяването се е подобрило, то остава нелечимо със стандартни подходи. В крайна сметка пациентите могат да станат резистентни към повечето терапии и много от тях все още умират от заболяването си.
Олсън е диагностициран с хронична лимфоцитна левкемия през 1996 г., а Лудвиг през 2000 г. До 2010 г. техните ракови заболявания са мутирали и вече не реагират на стандартната терапия. Но като първите пациенти на терапия с CAR T клетки, и двамата постигат пълна ремисия през същата година. Олсън, бивш учен, се заема с бягане на дълги разстояние и завършва шест полумаратона. Той също така набира средства за Обществото за левкемия и лимфом и помага на новодиагностицирани пациенти. След лечението Лудвиг, пенсиониран служител на изправителен дом, пътува из страната със съпругата си с каравана и празнува важни събития със семейството си, от празници до появата на нови внуци. В началото на 2021 г. той умира поради усложнения от COVID-19.
Дъг Олсън, участник в ранно клинично изпитване за CAR Т клетки в Онкологичния център към Университета на Пенсилвания, празнува 75-ия си рожден ден със семейството си след повече от 10 години в ремисия от левкемията си. Кредит: Penn Medicine
Макар да са демонстрирани досега трайни ремисии при рецидивиращи, рефрактерни В-клетъчни злокачествени заболявания с CD19-специфични CAR Т клетки, досега малко се е знаело за дългосрочния потенциал и стабилност на инфузираните клетки.
В последния си анализ изследователите наблюдават еволюция на CAR Т клетките с течение на времето, като силно активираната CD4+ клетъчна популация се появява и става доминираща и при двамата пациенти. Данните предполагат две отделни фази на отговорите на CAR Т-клетъчната терапия при тези пациенти с начална фаза, доминирана от Т-клетки убийци, и дългосрочна ремисия, контролирана от CD4+ Т клетки. През следващите години тези CD4+ клетки продължават да демонстрират характеристики на убийци на туморни клетки и продължаваща пролиферация, което е отличителен белег на ефикасността на CAR Т клетките срещу рак: тяхната интензивна способност да оцеляват и процъфтяват в организма.
CD4 протеинът е кодиран от CD4 гена. CD4+ Т хелперните клетки са бели кръвни клетки, които са жизненоважна част от имунната система. При един пациент CD4+ клетките съставляват 97,5% от CAR Т клетките на 1,4-та година и след това над 99,6% от 3,4-та година до последния времеви маркер (9,3 години) след инфузията. При втория пациент CD4+ клетките съставляват 97,6 процента от CAR Т клетките 7,2 години след инфузията. Това изненадващо откритие за доминиране на CD4+ клетките кара изследователите да преосмислят възможността CD4+ Т клетките да са основно отговорни за разграничаването на Т-хелперите от Т-цитотоксичните клетки.
„CAR T клетъчната терапия е изключително ефективна за специфични левкемии и лимфоми и с нетърпение очакваме да продължим усилията си за тези видове рак, като същевременно разглеждаме тяхното въздействие върху солидни тумори с изследвания в тази област, за да видим повече развитие през следващите години“, коментира д-р Дейвид Л. Портър (David L. Porter), професор в отдела за лечение на левкемия и директор на клетъчната терапия и трансплантация в Университета на Пенсилвания. „Често казваме, че научаваме нещо от всеки пациент, който лекуваме с тези терапии, и по-специално Бил и Дъг ни дадоха толкова много улики, които ни държат фокусирани върху следващото поколение персонализирани терапии.“
„Университетът на Пенсилвания започна да тества Т-клетки от следващо поколение за повече ракови заболявания на кръвта, включително лимфоми, и срещу трудния за лечение рак на солидни тумори“, отбелязва водещият автор д-р Карл Х. Джун (Carl H. June), професор по имунотерапия в патологията и лабораторна медицина в Университета на Пенсилвания и директор на Центъра за клетъчни имунотерапии и Института за имунотерапия на рака „Паркър“ към Университета на Пенсилвания. „С нетърпение очакваме следващата фаза на изследвания и подобрения, включително как най-добре да използваме този подход за насочване към други видове рак и болести.“
През 2017 г. експерименталната терапия, приложена на Лудвиг и Олсън, сега известна като Kymriah®, става първата CAR T клетка, одобрена от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), за лечение на педиатрични и възрастни пациенти с остра лимфобластна левкемия. Терапията е одобрена и за някои видове лимфом през 2018 г.
–––––––––––––––––––––––––––––––––
