Кръвни циркулярни РНК за ранна диагностика на болестта на Алцхаймер
В скорошно проучване, публикувано в списанието Nature Medicine , изследователи идентифицираха кръгови рибонуклеинови киселини ( circRNA ) в кръвта с висока прогностична стойност за потвърдена с биомаркер ранна диагноза на болестта на Алцхаймер ( БА ). Комбинирането на тези circRNA с установени маркери, като фосфорилиран тау-217 ( pTau217 ), даде най-високата прогностична способност. Тези открития показват, че изследванията на circRNA биха могли в крайна сметка да допълнят кръвните биомаркерни панели за БА, за да идентифицират хора с ранна биология на БА или повишен риск от прогресия. Резултатите обаче трябва да бъдат валидирани в по-големи, разнообразни проспективни клинични кохорти.
Алцхаймерът е водеща причина за деменция. Тъй като патологичните промени в това състояние се появяват преди когнитивния спад, учените разработват нови стратегии за ранно откриване на Алцхаймер и подпомагане на навременна интервенция, насочена към забавяне на прогресията на заболяването. Ранното идентифициране на заболяването преди появата на клинични симптоми би могло да позволи бързо лечение и по-добро клинично планиране и може да подобри резултатите, когато е съчетано с ефективни интервенции, като същевременно потенциално намалява смъртността, свързана с тежкото заболяване.
Относно проучването
В настоящото проучване изследователите анализираха кръвни проби от 1221 участници, включително 405 пациенти с болест на Алцхаймер (AD) и 816 когнитивно здрави възрастни, използвайки РНК секвениране ( RNA-seq ). Целта им беше да идентифицират и валидират кръвни circRNA, които биха могли да помогнат за диагностицирането на AD и за наблюдение на прогресията на заболяването. Те използваха базата данни CircAtlas 3.0, за да изследват експресията на circRNA в 33 тъкани, и количествена полимеразна верижна реакция ( qPCR ), за да оценят експресията на избрани circRNA в тези тъкани.
Екипът изчисли стойностите на площта под кривата ( AUC ), за да определи диагностичната полезност на модел, базиран на circRNA от кръвта. Те сравниха резултатите с нивата на pTau217 в кръвта, за да класифицират потвърден с биомаркер статус на болестта на Алцхаймер. Изследователите също така възпроизведоха резултатите сред 551 участници в Изследователския център за болестта на Алцхаймер „Найт“ ( Knight ADRC ), включително 76 с AD и 475 когнитивно здрави индивиди. Те допълнително тестваха модела в предклиничната кохорта „Антиамилоидно лечение при асимптоматична AD“ ( A4 , 1767 участници), в която почти всички участници бяха когнитивно здрави в началото. Те използваха логистични регресионни модели, включително най-високо диференциално експресираните circRNA, за статистически анализ.
Сред участниците в проучването Knight ADRC, екипът оцени способността на circRNA и pTau217 биомаркерите в кръвта, както и на амилоидния PET статус, да предсказват симптоматичната прогресия. Те използваха регресионни модели на Кокс, за да оценят коефициентите на риск ( HR ) за този анализ.
Екипът оцени специфичността на кръвно-базираните circRNA за откриване на заболявания, като сравни резултатите от други невродегенеративни състояния, включително болест на Паркинсон ( PD ), деменция с телца на Леви ( DLB ) и фронтотемпорална деменция ( FTD ). Те също така оцениха дали общият 34-circRNA модел може да предскаже прогресията на тежестта на деменцията, използвайки оценките за клинична оценка на деменцията ( CDR ). Те също така проведоха анализи на чувствителността, стратифицирани по пол, произход и статус на аполипопротеин Е4 ( APOE4 ). Те извършиха анализ на главните компоненти ( PCA ), за да генерират ковариати за генетичен произход.
Резултати
Екипът идентифицира 34 circRNA, свързани с клиничен статус на AD. Общият 34-circRNA предсказващ сигнал се е увеличавал линейно и последователно от пресимптоматичния стадий около две до четири години преди началото на симптомите до симптоматична AD. Повечето от идентифицираните circRNA, свързани с AD, са били силно експресирани и са показвали преференциална експресия в мозъка, въпреки че проучването не е могло да докаже, че кръвните circRNA са мозъчно-извлечени, и техните връзки с клиничната AD са наблюдавани независимо от техните сродни линейни информационни РНК аналози. Общите резултати на circRNA модела са били свързани с тежестта на деменцията и са могли да уловят динамични сигнали за прогресия на AD, които други биомаркери, фокусирани върху патологията, биха могли да пропуснат.
Електронна книга с акценти от водещи лектори на Pittcon. Получете информация за индустрията от водещите лектори на Pittcon.Изтеглете най-новото издание
Резултатите бяха сравними с нивата на pTau217 в кръвта и също така бяха репликирани в изследваните групи A4 и Knight ADRC. Моделът, базиран на circRNA, превъзхожда само pTau217 в кръвта за потвърдена с биомаркер A-T− когнитивно ненарушена спрямо A+T+ класификация на болестта на Алцхаймер, постигайки AUC от 0,95 в сравнение с 0,88 само за pTau217 в кръвта. Екипът постигна най-високата AUC чрез интегриране на двата биомаркера (0,97-0,98). Комбинираният модел на circRNA и pTau217 помогна за диференцирането на непрогресиращи от високорискови прогресиращи. Това би могло да бъде потенциално полезно за наблюдение на прогресията на болестта на Алцхаймер в ерата на новите лечения за Алцхаймер, особено тези, насочени към амилоидни плаки, тъй като circRNA могат да показват по-широки биологични промени и прогресия на симптомите отвъд амилоидната патология.
Моделът на circRNA, базиран на кръв, също така специфично открива промени, свързани с AD, и показва ниска предсказваща ефективност за състояния като PD, DLB и FTD. Следователно тези маркери могат потенциално да помогнат за стратифициране на риска от прогресия и да бъдат изследвани за наблюдение на биологията на заболяването отвъд амилоидната патология. Сред участниците в Knight ADRC, circRNA (HR, 2.9) превъзхождат pTau217 (HR, 1.8) и amyloid-PET при предсказване на прогресията до симптоматичния стадий на AD. Анализът на чувствителността дава сходни резултати, подчертавайки стабилността на първичните находки. Констатациите са до голяма степен сходни за европейските, африканските и смесените популации, което подкрепя потенциалната стабилност между различните предци, въпреки че някои подгрупи на предците са малки.
Заключение
Констатациите подчертават кръвните circRNA като обещаващи, неинвазивни, мащабируеми и високопрецизни изследователски биомаркери за прогнозиране на потвърден с биомаркер статус на AD и риск от симптоматична прогресия. Въз основа на тези открития, откриването на circRNA в кръвта би могло един ден да се използва като допълнение към ранното откриване на AD, при условие че резултатите бъдат валидирани в по-големи, проспективни клинични проучвания. В бъдеще изследователите трябва също да проучат влиянието на съпътстващите заболявания, свързани с AD, върху нивата на кръвните circRNA.
Констатациите са особено важни, тъй като circRNA са силно стабилни, тъканно-специфични и могат да бъдат измерени в кръвта. Този подход може да бъде клинично полезен, тъй като традиционната оценка на биомаркерите за болестта на Алцхаймер често е разчитала на цереброспинална течност ( CSF ), получена чрез лумбална пункция или скъпи амилоидни PET скенери.
Справки:
Phillips, B., Sanford, J., Janve, VA et al. (2026). Кръгови РНК от кръв за ранна диагностика на болестта на Алцхаймер.
Nature Medicine DOI: 10.1038/s41591-026-04485-5, https://www.nature.com/articles/s41591-026-04485-5
П. Димитрова
Източник: Blood-based circular RNAs for early diagnosis of Alzheimer’s disease, Nature medicine
