Виагра – обещаващо средство за лечение на фатални генетични заболявания

Повечето от децата, родени с рядкото генетично заболяване синдром на Лий, умират преди 3-годишна възраст и няма одобрени терапии, които да предотвратят прогресивното разрушаване на нервната система, причинено от това състояние. Но изследователски екип сега предлага известна надежда от неочакван източник: лекарството за еректилна дисфункция силденафил, най-известно с търговското наименование Виагрa. На това се спира статия, публикувана Cell тази седмица.

Съединението е помогнало за отстраняването на някои от аномалиите в клетките, носещи генетичен вариант, свързан със синдрома на Лий, и е умерено удължило продължителността на живота сред гризачи и прасета, носещи други мутации, свързани със заболяването. Силденафил може също да е облекчил симптомите при шепа хора със състоянието, вариращи от бебета до възрастни, според проучването, въпреки че тези данни са предварителни. Екипът, стоящ зад изследването, вече финализира плановете за по-голямо клинично изпитване, което ще стартира по-късно тази година.

„Това е наистина вълнуваща статия“, казва Вивиан Гама, клетъчен биолог в университета Вандербилт, която изучава редки заболявания и не е участвала в работата. Изследването е необичайно подробно, съдържа множество доказателства и предполага, че силденафил може да бъде „наистина обещаващо съединение… за едно от най-опустошителните редки заболявания в детска възраст“, ​​казва тя.

Най-новите новини, коментари и изследвания, безплатно във вашата пощенска кутия всеки ден

Въпреки това, Саймън Джонсън, изследовател на синдрома на Лий в университета Нортъмбрия, беше по-малко ентусиазиран, отбелязвайки, че ефектите при някои от експериментите с животни изглеждат малки и че е трудно да се интерпретират клиничните данни от толкова малко хора. „Лекарството наистина изглежда безопасно – това е добрата новина“, казва той. Доказателствата за благоприятни ефекти, твърди той, не са толкова убедителни.

Синдромът на Лий засяга около едно на 40 000 раждания. Състоянието нарушава функцията на митохондриите, отделите за генериране на енергия в клетките. Много от засегнатите деца бързо развиват затруднения с храненето и дишането, въпреки че някои хора проявяват симптоми едва в юношеските си години или по-късно.

Много случаи на синдром на Лий са причинени от мутация в гена MT-ATP6 , който кодира протеин, участващ в митохондриалното дишане. Преди повече от десетилетие Алесандро Приджоне, изследовател на стволови клетки в университета Хайнрих Хайне, и колегите му забелязали, че невронните стволови клетки, генерирани от хора с мутации в MT-ATP6, са склонни да имат необичайно висока разлика в електрическия заряд в митохондриалните си мембрани.

След скрининг на близо 6000 вече одобрени лекарства в клетъчни линии от пациенти със синдром на Лий, изследователите установили, че група съединения, известни като инхибитори на фосфодиестераза тип 5, изглеждат особено ефективни за възстановяване на тези мембранни заряди до нормалното. Силденафил се откроява – той има солиден профил на безопасност като лечение на еректилна дисфункция и е одобрен и за лечение на деца със състояние, наречено белодробна артериална хипертония.

Добавянето на лекарството към лабораторно отгледани клетки от пациенти със синдром на Лий активира определени гени, свързани с невроразвитието, и намалява някои от молекулярните промени, наблюдавани от екипа. Съединението също така помага за обръщане на определени аномалии в мозъчните органоиди – топки от клетки в блюдо, които действат като миниатюрни модели на органи, създадени от клетки на пациенти – например чрез частично коригиране на изкривено съотношение на типовете невронни клетки.

Силденафил умерено увеличи продължителността на живота на мишки с друга мутация, свързана със синдрома на Лий. А отделно проучване на прасета с трета мутация, обикновено фатална в рамките на седмици, установи, че две от седемте третирани животни са оцелели повече от 2 месеца, а едно е останало стабилно в продължение на 6 месеца – откритие, което Гама нарича „забележително“.

Екипът представя и данни от шестима пациенти със синдром на Лий и MT-ATP6 мутации, които са започнали да приемат силденафил, когато са били на възраст между 9 месеца и 38 години. Маркус Шуелке от университетската болница „Шарите“ в Берлин казва, че първият му пациент, 16-годишен, е изпитвал бързо влошаващи се симптоми и е бил обмислян за палиативни грижи, преди родителите и лекарите му да решат да опитат лекарството. Той го приема вече повече от 7 години и въпреки че все още не може да ходи самостоятелно, симптомите му са се подобрили, измерени чрез стандартни клинични скали.

Останалите петима пациенти са приемали силденафил между 1,5 и 7 години. Един е трябвало да спре поради обрив; останалите четирима са наблюдавали известно подобрение в способността за движение; двама са показали малки подобрения в когнитивните способности, като например езиковото възприятие, съобщава екипът.

Джонсън отбелязва, че тъй като някои форми на синдрома на Лий могат да бъдат епизодични – при които хората изпитват внезапно, временно влошаване на симптомите – е трудно да се разграничат ефектите на лекарството от нормалното развитие на заболяването. Той предполага, че други експериментални подходи, като например лечение с ниско съдържание на кислород, което се тества върху мишки, може да са по-обещаващи.

Гама е съгласна, че данните от човешки изследвания са трудни за интерпретиране. Но тя отбелязва, че „това са ултраредки заболявания, така че е наистина трудно дори да се привлекат толкова много пациенти за този тип проучване“.

Шуелке и Приджоне, които са подали заявки за патент за употребата на силденафил при митохондриални заболявания, казват, че се надяват да включат 60 до 70 пациенти от множество европейски страни в предстоящото проучване, в очакване на финализиране на протокола и етично одобрение. Екипът вече е получил от Европейската агенция по лекарствата обозначение за лекарство-сирак за съединението при синдрома на Лий – статус, който отключва финансови стимули за компании, желаещи да спонсорират изследването – въпреки че в момента проучването се финансира главно от финансиран от Европейския съюз проект, създаден за повторно използване на лекарства за редки заболявания .

Приджионе подчерта, че никой със синдром на Лий не трябва да опитва лекарството самостоятелно, тъй като резултатите трябва да бъдат валидирани в по-голяма група. „Ако пациент или лекар иска да го използва, ние с удоволствие ще си сътрудничим.“