Хибернацията при хората – от лечението на Алцхаймер, през удължаване на живота до завладяването на космоса

Все повече доказателства сочат, че хората могат да имат биологична способност да се възползват от някои аспекти на хибернацията. Включването на тези механизми може да доведе до лечение на сърдечен арест, да увеличи продължителността на живота и да помогне на хората да пътуват по-далеч в космоса. На това се спира статия, публикувана в NewScientist.

Възможно е хората да са запазили биологични механизми за задействане на някои аспекти на хибернацията.

Ако можехме да върнем еволюционния часовник с милиони години назад, вероятно щяхме да открием, че предците ни са имали забележителна черта, която се е проявявала при определени условия. Например, ако храната е била оскъдна или е настъпил студ – възможно е очите им да натежат, а функциите на организма им да започне да се забавя, докато накрая се изключат напълно. Те биха изпаднали в хибернация.

Хибернацията е нискоенергийно състояние, а хибернаторите в наши дни могат да се защитят от огромен брой заплахи отвътре и отвън. Екстремният студ и гладът са очевидни, но хибернацията може да се бори и със състояния, които тормозят съвременните хора, включително болестта на Алцхаймер, инсулт и инфаркт. Тя дори може да е ключът към дълголетието и колонизирането на космоса. Нищо чудно, че някои изследователи се стремят да възстановят тази отдавна изгубена наша суперсила.

Хибернацията трудно се поддава на лесно определение. На немски и много други езици хибернацията се превежда буквално като „зимен сън“ – и наистина има бегла прилика с това. Тя често се свързва с дребните бозайници – таралежите и прилепите, но тя е разпространена и сред влечугите, земноводните и дори насекомите.Но да се сравнява хибернацията със съня е като да се сравняват круши и ябълки, смята Влад Вязовски (Vlad Vyazovskiy) от Оксфордския университет, който изучава и двете.

„Съществуват критерии за определяне на съня и те са чисто мозъчни, но хибернацията се определя въз основа на метаболизма“, посочва Вязовски. „Това означава, че технически може да сте будни и да сте в хибернация или да спите и да сте в хибернация“.

Идеята, че древните хора са били способни да хибернират, може да изглежда пресилена, но все повече доказателства сочат, че много нехиберниращи бозайници са запазили способността си да влизат в състояния на намален разход на енергия, включително чрез спящи мозъчни сигнални пътища, които забавят метаболизма.

„Разпределението на хибернаторските видове в дървото на бозайниците прави вероятното заключение, че общият прародител на всички бозайници е бил хибернатор“, заявява Санди Мартин (Sandy Martin) от Университета в Колорадо. „Възможно е всички ние да притежаваме този генетичен апарат.“

По своята същност хибернацията е състояние, наречено анабиоза, при което животното намалява физиологичната си активност, което се изразява в понижаване на телесната температура и метаболизма. Продължителността и границите на тези промени варират в широк диапазон. Спадът на телесната температура може да бъде силен и да продължи седмици или кратък и да доведе до понижение само с няколко градуса. Съпътстващото понижаване на метаболизма може да бъде почти пълно или само 10 до 20 %. Нещо повече, някои хибернатори редовно влизат и излизат от анабиозата в състояния на възбуда, докато други остават с потиснат метаболизъм.

В единия край е тринадесетивичестият лалугер (Ictidomys tridecemlineatus), един от най-изследваните хибернатори, който понижава телесната си температура в последователни цикли на анабиоза и възбуда, докато достигне малко над температурата на околната среда. Той може да остане в това състояние без храна и вода за повече от шест месеца, като преустановява много телесни функции и рециклира ключови хранителни вещества чрез специално адаптирани процеси.

В другия край на спектъра са големите видове като мечките. Черната мечка (Ursus americanus) например понижава температурата на вътрешността си с не повече от 6 °C и намалява метаболитните си нужди с една четвърт – значителна икономия за такова скромно понижение на температурата.

Повечето експерти смятат, че ако някога навлезем в състояние на изкуствен анабиоза, то ще бъде подобно на това на по-малко екстремните хибернатори като мечките.

„Не е възможно да се мисли, че хората биха могли да стигнат до нивата на малките хибернатори, но може да се извлече страшно много полза от плиткото метаболитно понижение на мечката“, обяснява Хана Кери (Hannah Carey) от Университета на Уисконсин.

В частност, тя може да бъде изключително полезна за пътувания в космоса на дълги разстояния.

Гени за хибернацията

Как странните процеси, които протичат в телата на хибернаторите? През последните години има напредъкът в търсене на отговора на въпроса и той е свързан с идентифицирането на гените.

„Идеята е тъканната банка да бъде внимателно подбрана във времето, така че да се получи добра информация за нивата на генните продукти, които се променят през периода на анабиозата или се променят много бързо по време на периода на затопляне и се променят сезонно“, казва Санди Мартин, пионер в тази област, който в продължение на десетилетия тя събира и замразява тъканни проби, взети от широк кръг бозайници по време на техния зимен сън.

Голямата цел за Мартин е да анализира тези тъканни проби, за да идентифицира гените, които задействат превключвателите, контролиращи хибернацията при бозайниците. Веднъж открити, тези гени могат да бъдат изследвани и евентуално модифицирани, за да имитират полезните свойства, които хибернацията дава.

Когато Мартин създава своята тъканна банка, недостигът на технологии и ресурси прави това изключително трудно. Трудно е било да се изследват повече от един ген едновременно или да се установи кои гени се експресират в целия организъм. Сега обаче нещата са различни.

„Инструментите най-накрая се изравняват с възможностите за действително използване на пробите по ефективен начин“, отбелязва Мартиня. Напредъкът е особено голям в една област на изследванията, наречена сравнителна геномика, която сравнява пълните геноми на различни видове, за да идентифицира важни гени.

Как да „влезем“ в хибернация

Мартин се оттегля от активна изследователска дейност тази година, но предава съкровищницата си на една от бившите си студентки – Катрин Грабек (Katherine Grabek), която е съосновател на стартъп компания за сравнителна геномика, базирана в Калифорния, наречена Fauna Bio. Грабек и нейният екип използват резултатите от тъканната банка, заедно с много друга информация, като транскриптоми – описания на различните начини, по които гените създават протеини – и данни за човешки гени, за да идентифицират цели за лекарства, които могат да възпроизведат ползите от хибернацията.

Така например тринайсетивичестият лалугер рециклира уреята си, за да запази хранителните вещества, почиства вредните мозъчни плаки, често свързвани с болестта на Алцхаймер при хората, смекчава инсулиновата чувствителност, която идва с огромното наддаване на тегло преди зимата, и изглежда не изпитва никакви лоши последици от силните скокове и спадове на кръвното налягане, когато излиза от зимен сън.

Сравнявайки генома му с геномите на повече от 50 други хиберниращи и нехиберниращи бозайници, Грабек и екипът ѝ вече са идентифицирали молекули, които изглежда предпазват от високо кръвно налягане, коронарна болест на сърцето и сърдечни инфекции. С разширяването на колекциите от проби и анализа те се надяват да идентифицират молекули, свързани с други състояния, които засягат човешкото здраве, и в крайна сметка да използват тези открития за разработване на терапевтични лекарства.

Други потенциални ползи за медицината идват от изследванията, които имат за цел да разберат промените, настъпващи в мозъка на хибернаторите – изследвания, насочени към невротрансмитер, наречен аденозин, който, наред с други процеси, е свързан със съня: когато аденозинът се свърже с рецептори в хипокампуса на мозъка, невронната активност се забавя и човек се чувства сънлив.

През 2011 г., когато Дрю и колегите ѝ дават на арктическите катерици (Urocitellus parryii) лекарства, които активират или потискат тези аденозинови пътища, катериците спонтанно влизат и излизат от състояния на анабиоза.

Но има уловка: това работи само през зимата, когато катериците вече са подготвени за зимен сън. Защо това е така, остава загадка.

Дрю и екипът ѝ се питат какъв ефект може да има аденозинът при бозайниците, които не спят зимен сън.

За да разберат това, те правят подобни експерименти с плъхове. Те не водят до пълния метаболитен ефект, наблюдаван при катериците, но екипът открива, че повишаването на усвояването на аденозин в мозъка на плъховете понижава телесната им температура. Освен това при лекарството с аденозин не се наблюдават нежеланите ефекти, които обикновено се свързват с хипотермията, като треперене и метаболитен стрес.

„Това е наистина вълнуващо, защото механизмът на аденозина е забележително ефективен“, отбелязва Дрю. Ентусиазмът ѝ е свързан с факта, че при хората индуцираната хипотермия се използва за лечение на сърдечен арест – и има потенциал да лекува и инсулти – но лекарствата, които понастоящем се дават за потискане на треперенето, не действат при много ниски температури.

Друг изследовател, който се фокусира върху аденозина, е Доменико Тупоне (Domenico Tupone) от Университета за здраве и наука в Орегон. Той смята, че той е ключът към метаболитната аномалия в сърцето на хибернацията, която той нарича „терморегулаторна инверсия„.

При бозайниците нормалният физиологичен отговор на понижаването на температурите е тялото да се обърне към кафявите мазнини, които са пълни с митохондрии, произвеждащи енергия и генериращи топлина. Но по време на хибернация се случва обратното: охлаждането потиска производството на топлина, а затоплянето го увеличава. Тупоне и екипът му откриват, че могат да предизвикат инверсия на терморегулацията при плъховете, като им дават лекарства, които активират аденозиновите пътища.

„Плъховете са подобни на хората по отношение на вътрешните схеми на мозъка“, разказва Тупоне. „Подозираме,  че тази схема присъства и при хората, но сме загубили способността да я задействаме.“

Други изследователи са се насочили към малка част от мозъчния ствол, наречена raphe pallidus, която помага за контрола на автоматичните телесни процеси.

Матео Чери (Matteo Cerri) от Университета в Болоня, Италия, и колегите му са установили, че потискането на невронната активност на тази област при плъхове и прасета може да доведе до състояние на хипотермия, което наподобява анабиозата при хибернаторите.

Изследователите са показали също така, че raphe pallidus получава сигнали от хипоталамуса – ключова мозъчна област за контролиране на хибернацията.

„Всички тези изчисления за нашето метаболитно и енергийно състояние тръгват от хипоталамуса, който е по-висша област на мозъка, и отиват в по-стара област на мозъка – мозъчния ствол“, обяснява Чери. „Там попадат в областта raphe pallidus, която организира отговора на организма.“

Увеличаване на дълголетието

Чери, Тупоне и Дрю се надяват, че след като научим повече за неврологията на хибернацията, ще можем да преминем отвъд намаляването на производството на топлина към контролиране на метаболизма по други начини.

Крайната цел ще бъде нов подход за увеличаване на дълголетието. Десетилетия наред изследвания върху ограничаването на калориите и гладуването разкриха силна връзка между метаболизма и продължителността на живота. По-специално е установено, че при недостиг на хранителни вещества мрежа от метаболитни пътища преминава от стимулиране на клетъчния растеж към неговото потискане, като стимулира възстановяването и се храни с клетъчен детрит, който обикновено причинява клетъчни увреждания, водещи до стареене.

Установено, че хибернаторите живеят по-дълго от нехибернаторите със същия размер. Изследвания на прилепи и мармоти показват, че по време на хибернация телата им стареят по-бавно. Това предполага, че по-доброто разбиране на анабиозата може да даде нови идеи на изследователите, които се занимават с борбата със стареенето.

В бъдеще може да бъдат създадени лекарства, които да повлияят на нервната активност, свързана с хибернацията.

Възможно е дори това да стане чрез използване на факторите на околната среда, на които разчитат естествените хибернатори, като например годишното време или гладуването, обяснява Чери. Предстои ни дълъг път до пълното очертаване и насочване на съответните мозъчни вериги, но вече става ясно, че не е необходимо да сме хибернатори, за да се възползваме от предимствата.

„Тези процеси може да са еволюирали, за да оптимизират метаболитната пластичност за здравето на животните по време на периодите на анабиоза“, отбелязва Матю Реган. „Но тези процеси не се нуждаят непременно от анабиоза, за да бъдат предизвикани или за да имат някаква полза.“

Макар че загадките на хибернацията все още са много, усилията да я разберем по-добре най-накрая започват да набират скорост.

„Хората изучават хибернацията от поне един век“, разказва Хана Кери. „Но новите технологии правят нещата много по-лесни за научно изследване. Тази област е твърде важна, за да не се опитаме да стигнем колкото се може по-далеч.“

Към космоса

Заедно с напредъка на изследванията на хибернацията се увеличава и интересът към нея от страна на космическите агенции, които искат да защитят астронавтите по време на дълги мисии.

„Имаме истински интерес да разберем това по-добре, защото то ще реши някои от нашите проблеми по много елегантен начин, който иначе би изисквал разработването на нови двигателни системи за съкращаване на продължителността на пътуването“, коментира Леополд Съмърър (Leopold Summerer) от Европейската космическа агенция (ЕКА), който ръководи екип, който разглежда иновативни решения за космически пътувания, като хибернацията.

Ако ЕКА, НАСА или SpaceX искат да изпратят хора на Марс, астронавтите ще трябва да прекарат месеци на малък космически кораб с минимално количество храна, в условията на микрогравитация, където костите и мускулите им ще се изтощават, бомбардирани от космическа радиация в отсъствието на земното магнитно поле. За радост, те наподобяват много от условията, при които хибернаторите са способни да оцелеят: мечките и катериците могат да запазят костната си структура, докато са в анабиоза – състояние, съпътстващо хибернацията, при което скоростта на метаболизма е намалена. Катериците също така са показали устойчивост към високи нива на радиация по време на хибернация. Екипът на Съмърър сега проверява как клетките на хибернаторите се справят в условията на микрогравитация, за да разбере дали анабиозата може да бъде ефективна стратегия за космически полети.

НАСА също финансира изследвания в тази област и се консултира с учени, занимаващи се с хибернация. Една от компаниите, с които си сътрудничи, е SpaceWorks.

Нейният главен изпълнителен директор Джон Брадфорд (John Bradford) казва, че целта на компанията е да се понижи телесната температура от 37,5 °C до около 32 °C, което би намалило метаболитната активност с около 50 %. Полетът до Марс ще отнеме от четири до шест месеца, обяснява Брадфорд.

„Не смятаме, че хората биха могли да се намират в това състояние през цялото време. Предвиждаме екипажът да преминава през тези двуседмични периоди на удължен сън, да бъде активен за няколко дни и след това отново да се върне в стазис.“

Справка: 

1. The Hibernation Continuum: Physiological and Molecular Aspects of Metabolic Plasticity in Mammals’ Frank van Breukelen and Sandra L. Martin, PHYSIOLOGY 30: 273–281, 2015; doi:10.1152/physiol.00010.2015
2. Hibernation in black bears: independence of metabolic suppression from body temperature;
   Øivind Tøien 1, John Blake, Dale M Edgar, Dennis A Grahn, H Craig Heller, Brian M Barnes; Science. 2011 Feb 18;331(6019):906-9. doi: 10.1126/science.1199435.
3. Physiological regulation of tau phosphorylation during hibernation
   Bo Su, Xinglong Wang, Kelly L. Drew, George Perry, Mark A. Smith and Xiongwei Zhu; J Neurochem. 2008 Jun 1; 105(6): 2098–2108. doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05294.x
4. Biochemical adaptations of mammalian hibernation: exploring squirrels as a perspective model for naturally induced reversible insulin resistance; C-W. Wu, K.K. Biggar and K.B. Storey; Braz J Med Biol Res. 2013 Jan; 46(1): 1–13.
   Published online 2013 Jan 28. doi: 10.1590/1414-431X20122388
5. Ischemia/reperfusion injury resistance in hibernators is more than an effect of reduced body temperature or winter season; Lori K Bogren and Kelly L Drew; Temperature (Austin). 2014 Jul-Sep; 1(2): 87–88.
   Published online 2014 Jul 8. doi: 10.4161/temp.29761
6. Season Primes the Brain in an Arctic Hibernator to Facilitate Entrance into Torpor Mediated by Adenosine A1 Receptors; Tulasi R. Jinka, Øivind Tøien and Kelly L. Drew; J Neurosci. 2011 Jul 27; 31(30): 10752–10758.
   doi: 10.1523/JNEUROSCI.1240-11.2011
7. Optimization of Thermolytic Response to A1 Adenosine Receptor Agonists in RatsAn external file that holds a picture, illustration, etc.; Isaac R. Bailey, Bernard Laughlin, Lucille A. Moore,1 Lori K. Bogren,2 Zeinab Barati, and Kelly L. Drew; J Pharmacol Exp Ther. 2017 Sep; 362(3): 424–430. Published online 2017 Sep. doi: 10.1124/jpet.117.241315
8. Thermoregulatory inversion: a novel thermoregulatory paradigm
   Domenico Tupone, Georgina Cano, Shaun F Morrison; Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2017 May 1;312(5):R779-R786. doi: 10.1152/ajpregu.00022.2017. Epub 2017 Mar 22.
9. Autonomic effects induced by pharmacological activation and inhibition of Raphe Pallidus neurons in anaesthetized adult pigs; Mino Zucchelli, Stefano Bastianini, Domenico Ventrella, Francesca Barone, Alberto Elmi, Noemi Romagnoli, Timna Hitrec, Chiara Berteotti, Alessia Di Cristoforo, Marco Luppi, Roberto Amici, Maria L Bacci, Matteo Cerri; Clin Exp Pharmacol Physiol. 2020 Feb;47(2):281-285. doi: 10.1111/1440-1681.13194.
10. Neurons in the Dorsomedial Hypothalamus Promote, Prolong, and Deepen Torpor in the Mouse
    Michael Ambler, Timna Hitrec, Andrew Wilson, Matteo Cerri and Anthony Pickering
    Journal of Neuroscience 25 May 2022, 42 (21) 4267-4277; DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2102-21.2022 
11. Big brown bats experience slower epigenetic ageing during hibernation
    Isabel R. Sullivan, Danielle M. Adams, Lucas J. S. Greville, Paul A. Faure and Gerald S. Wilkinson
    Proceedings of the Royal Society B, Published:10 August 2022 https://doi.org/10.1098/rspb.2022.0635 
12. Pinho, G.M., Martin, J.G.A., Farrell, C. et al. Hibernation slows epigenetic ageing in yellow-bellied marmots. Nat Ecol Evol 6, 418–426 (2022). https://doi.org/10.1038/s41559-022-01679-1
13. Hibernation as a Tool for Radiation Protection in Space Exploration
    Anggraeini Puspitasari, Matteo Cerri, Akihisa Takahashi, Yukari Yoshida, Kenji Hanamura, Walter Tinganelli; Life (Basel) . 2021 Jan 14;11(1):54. doi: 10.3390/life11010054.
14. Arctic Ground Squirrels Limit Bone Loss during the Prolonged Physical Inactivity Associated with Hibernation
    Samantha J Wojda, Richard A Gridley, Meghan E McGee-Lawrence, Thomas D Drummer, Ann Hess, Franziska Kohl, Brian M Barnes, Seth W Donahue; Physiol Biochem Zool. 2016 Jan-Feb;89(1):72-80. doi: 10.1086/684619. Epub 2015 Dec 14.
15. Hibernation as a Tool for Radiation Protection in Space Exploration
    Anggraeini Puspitasari 1 2, Matteo Cerri 3 4, Akihisa Takahashi 2, Yukari Yoshida 2, Kenji Hanamura 5, Walter Tinganelli; Life (Basel). 2021 Jan 14;11(1):54. doi: 10.3390/life11010054

Петър Димитров

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Изтoчник:

Human hibernation is a real possibility – this is how it might work, Alex Wilkins, NewScientist