Потенциално лечение на аутизма: Генната терапия може да лекува синдрома на Пит-Хопкинс

Ново проучване на лабораторията в Неврологичния център на Университета на Северна Каролина, ръководено от д-р Бен Филпот, показа, че възстановяването на загубената генна активност предотвратява появата на много от признаците на синдрома на Пит-Хопкинс – рядко неврологично разстройство, включващо единичен ген – в животински модели. Учените публикуваха своите открития в списание eLife.

Синдромът на Пит-Хопкинс е рядко генетично заболяване, причинено от мутация в гена TCF4 на хромозома 18. Синдромът на Пит-Хопкинс се характеризира със забавяне на развитието, потенциални дихателни проблеми като епизодична хипервентилация и/или задържане на дишане в будно състояние, повтарящи се припадъци/епилепсия , стомашно-чревни разстройства, липса на говор и отличителни черти на лицето. Децата с диагноза синдром на Пит-Хопкинс често имат весело и приповдигнато настроение, усмихват се и се смеят често.

Синдромът е описан за първи път от австралийски изследователи през 1978 г., а в световен мащаб са съобщени само около 500 случая. Точни данни за честотата му липсват – според някои честотата му варира от 1 на 34 000 до 1 на 41 000, според други се предполага, че само в САЩ броят на засегнатите е 10 000 души. Разстройството засяга както мъжете, така и жените и не се ограничава до една етническа група.

Синдромът на Пит-Хопкинс се появява при деца, при които едно копие на гена TCF4 липсва или е мутирало, което води до недостатъчни нива на протеина TCF4. Обикновено тази делеция или мутация възниква спонтанно в яйцеклетката или спермата на родителя преди зачеването или в много ранните етапи на ембрионалния живот след зачеването.

Синдромът на Пит Хопкинс е класифициран като разстройство от аутистичния спектър и някои хора с него са диагностицирани с аутизъм, „атипични“ аутистични характеристики и/или дисфункция на сензорна интеграция. Много изследователи смятат, че лечението на синдрома на Пит-Хопкинс ще доведе до лечение на подобни разстройства поради генетичната му връзка с аутизма и други състояния.

Изследователи от Медицинския факултет на Университета на Северна Каролина показаха за първи път, че постнаталната генна терапия може да предотврати или обърне много от негативните ефекти на синдрома на Пит-Хопкинс, рядко генетично заболяване. Сериозно забавяне на развитието, умствено изоставане, дихателни и двигателни нарушения, тревожност, епилепсия и леки, но отчетливи аномалии на лицето са всички симптоми на това разстройство от аутистичния спектър.

Учените, работили по проблема, създадоха експериментална техника, подобна на генната терапия, за възстановяване на нормалната функция на дефицитен ген при хора със синдром на Пит-Хопкинс. Лекарството предотвратява появата на признаци на заболяването, като тревожно поведение, увреждане на паметта и анормални модели на генна експресия в засегнатите мозъчни клетки при новородени мишки, които иначе биха моделирали синдрома.

„Тази първа демонстрация за доказване на принципа предполага, че възстановяването на нормалните нива на гена при синдрома на Пит-Хопкинс е жизнеспособна терапия за синдрома на Пит-Хопкинс, който иначе няма специфично лечение“, каза водещиятт автор на проучването д-р Бен Филпот (Ben Philpot), и д-р Кенан (Kenan Distinguished), професор по клетъчна биология и физиология в Медицинския факултет на Университета на Северна Каролина и асоцииран директор на Центъра по неврология в Университета на Северна Каролина (UNC).

Cre мозъчен протеин
Изображение на мозъчен срез: Cre протеин (зелен), доставен в клетките като генна терапия чрез AAV. Кредит: Philpot Lab (Училище по медицина на UNC)

Тъй като TCF4 е ген на „транскрипционен фактор“, главен превключвател, който контролира активността на поне стотици други гени, неговото нарушаване от самото начало на развитие води до множество аномалии в развитието. По принцип предотвратяването на тези аномалии чрез възстановяване на нормалната експресия на TCF4 възможно най-рано е най-добрата стратегия за лечение, но все още не е тествана.

По време на изследването, са използвани миши модели, при които нивото на версията на мишката на TCF4 може да бъде надеждно удвоена. Този модели показали типичните признаци на заболяването. Възстановяването на генна активност от началото на ембрионалния живот напълно предотвратило тези признаци. Изследователите също така открили доказателства, че генната активност трябва да бъде възстановена в почти всички видове неврони, за да се предотвратят симптомите на Пит-Хопкинс

Въпреки че третираните мишки са имали умерено по-малки мозъци и тела в сравнение с нормалните мишки, те не са развили много от анормалните поведения, наблюдавани при нетретирани мишки от модела на Пит-Хопкинс. Изключението е било вроденото поведение при изграждане на гнезда, при което третираните мишки първоначално изглеждали ненормални, но способностите им се възстановили до нормалното в рамките на няколко седмици.

„Тези резултати дават надежда, че бъдещата генна терапия ще донесе значителни ползи за хората със синдром на Пит-Хопкинс, дори ако са родени след раждането; няма да изисква диагностика и лечение в утробата“, каза Ким.

Филпот и неговата лаборатория планират да проучат ефективността на своята стратегия при мишки Пит-Хопкинс по-късни стадии на живота им.

„Ще работим върху генната терапия, но нашите резултати показват, че има други подходи за възстановяване на TCF4, които могат да работят, включително лечения, които повишават активността на оставащото добро копие на TCF4“, каза Филпот.

Петър Димитров

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Справки: “Rescue of behavioral and electrophysiological phenotypes in a Pitt-Hopkins syndrome mouse model by genetic restoration of Tcf4 expression” by Hyojin Kim, Eric B Gao, Adam Draper, Noah C Berens, Hanna Vihma, Xinyuan Zhang, Alexandra Higashi-Howard, Kimberly D Ritola, Jeremy M Simon, Andrew J Kennedy and Benjamin D Philpot, 10 May 2022, eLife.
DOI: 10.7554/eLife.72290

Източник: A Potential Cure for Autism: New Research Finds That Gene Therapy Could Treat Pitt-Hopkins Syndrome