Нови доказателства за алтернативен произход на плаките при болестта на Алцхаймер

Хипотезата за амилоидната каскада е водеща теория за формирането на болестта на Алцхаймер. Ново проучване на изследователи от Медицинския факултет „Гросман“ на Нюйоркския университет (NYU Grossman School of Medicine) и Института за психиатрични изследвания „Нейтън Клайн“ (Nathan Kline) поставя под съмнение хипотезата за амилоидна каскада. Резултатите са публикувани на 2 юни 2022 г. в списание Nature Neuroscience.

В продължение на десетилетия учените твърдят, че плаките, съдържащи протеина бета-амилоид, се образуват извън клетките – решаваща първа стъпка в мозъчното увреждане, наблюдавано при болестта на Алцхаймер.

Ново проучване при мишки показва, че нарушаването на начина, по който мозъчните клетки се освобождават от отпадъчните продукти, предшества натрупването на пълни с остатъци плаки, за които е известно, че се появяват при болестта на Алцхаймер.

Последните изследвания показват, че невронното увреждане, което е характерно за болестта на Алцхаймер, се „вкоренява“ вътре в клетките много преди тези филаментозни амилоидни плаки да се образуват напълно и да се натрупат в мозъка.

Проучването проследява кореновата дисфункция, при мишки, отглеждани за развитие на болестта на Алцхаймер, до лизозомите на мозъчните клетки. Това са малки вътреклетка включвания, пълни с киселинни ензими, участващи в рутинното разграждане, отстраняване и преработка на метаболитни отпадъци от ежедневните клетъчни реакции, както и болести. Изследователите отбелязват, че лизозомите също играят ключова роля в разграждането и използването на собствените части на клетката, когато клетката умира естествено.

Визуализиращите тестове, разработени в Института за психиатрични изследвания „Нейтън Клайн“ (за наблюдение на отстраняването на клетъчните отпадъци), показват, че лизозомите на някои мозъчни клетки се увеличават, тъй като се сливат с така наречените автофагични вакуоли, пълни с отпадъци, които не могат да бъдат разградени. Тези автофагични вакуоли също съдържат по-ранни форми на бета-амилоид.

В невроните, които са най-тежко увредени и обречени на ранна смърт, вакуолите се сливат в „цветни“ модели, изпъкват от външните клетъчни мембрани и оказват натиск върху центъра на клетките или ядра им. Натрупването на бета-амилоид под формата на филаменти в клетката, е друг признак на болестта на Алцхаймер. Всъщност изследователите наблюдават почти напълно оформени плаки в някои от увредените неврони.

„Нашите резултати за първи път свързват невронното увреждане, наблюдавано при болестта на Алцхаймер, с проблеми в лизозомите на мозъчните клетки, където за първи път се появява бета-амилоидът“, споделя водещият изследовател д-р Джу-Хюн Лий (Ju-Hyun Lee).

„Предишната работна хипотеза свързва най-вече увреждането, наблюдавано при болестта на Алцхаймер, с това, което се случва след натрупване на амилоид извън мозъчните клетки, а не преди и отвътре в невроните“, казва още Лий.

„Тези нови открития променят основното ни разбиране за това как прогресира болестта на Алцхаймер; това също обяснява защо толкова много експериментални лечения, предназначени за премахване на амилоидни плаки, не са успели да спрат прогресията на заболяването, тъй като мозъчните клетки вече са увредени, преди плаките да се образуват напълно извън клетката“, казва старшият изследовател д-р Ралф Никсън (Ralph Nixon) – професор по психиатрия и клетъчна биология.

„Нашето изследване показва, че бъдещите лечения трябва да бъдат насочени към коригиране на лизозомната дисфункция и възстановяване на баланса на киселинността в мозъчните неврони“, казва още Никсън.

Изследователите споделят също, че вече работят върху експериментална терапия за лечение на лизозомните проблеми, наблюдавани в техните проучвания.

Скорошно проучване (публикувано през април в списание Science Advances) от екипа на Медицинския факултет „Гросман“ установи, че една от причините за проблемите с изхвърлянето на клетъчни отпадъци е ген, наречен PSEN1. Отдавна е известно, че този ген причинява болестта на Алцхаймер, но допълнителната му роля в причиняването на болестта (чрез лизозомна дисфункция) става ясна едва сега.

Новото проучване показа също, че увреждането на невроните в миши модели на болестта на Алцхаймер PSEN1 може да бъде обърнат чрез възстановяване на правилните нива на киселина в лизозомите.

Петър Димитров

–––––––––––––––––––––––––––

Справка: “Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques” by Ju-Hyun Lee, Dun-Sheng Yang, Chris N. Goulbourne, Eunju Im, Philip Stavrides, Anna Pensalfini, Han Chan, Cedric Bouchet-Marquis, Cynthia Bleiwas, Martin J. Berg, Chunfeng Huo, James Peddy, Monika Pawlik, Efrat Levy, Mala Rao, Mathias Staufenbiel and Ralph A. Nixon, 2 June 2022, Nature Neuroscience.
DOI: 10.1038/s41593-022-01084-8