Учените: Най-впечатляващата особеност на SARS-CoV-2 е приспособеността му за разпространение между хората

Как мутациите на вируса на SARS-CoV-2 влияят на хода на пандемията. Това е въпросът, на който Едуард Холмс (Edward Holmes), експерт по еволюцията на вируса от Университета в Сидни, се опитва да отговори от страниците на Science.

През май 2020 г., 5 месеца след началото на пандемията, Холмс изказва предположението, че вирусът вероятно се развива така, че да избегне всякакъв вид човешки имунитет. С времето хората ще се разболеят по-малко и инфекциозният му капацитет ще се промени. Накратко, изглежда, че еволюцията няма да играе важна роля в близкото бъдеще на пандемия. Година по-късно всичко в това мое твърдение се оказа напълно погрешно, коментира Холмс.

Е, не съвсем всичко: SARS-CoV-2 наистина еволюира, за да избегне човешките човешките антитела, но силата му не отслабна – стана по-опасен и заразен и разболява повече хора. Това оказа огромно влияние върху хода на пандемията.

Циркулиращият понастоящем щам Делта – един от четирите „обезпокоителни“, според определението на Световната здравна организация варианти, един от четири други „предизвикващи интерсни“ варианти – е толкова коренно различен от вируса, който се появи в Ухан, Китай в края на 2019 г., че много страни бяха принудени да променят плана си за пандемия. Правителствата се борят да ускорят програмите за ваксинация, като разширят или дори възобновят маскирането и други мерки за обществено здраве. Що се отнася до целта за стадния имунитет и идеята, че масовото ваксиниране ще остави вируса без „терен“ за действие, се оказа погрешно.

„С появата на Delta разбрах, че това е просто невъзможно да се постигне“, коментира Мюге Чевик (Müge Çevik), специалист по инфекциозни заболявания в болницата към Университета в Сейнт Андрюс.

Още повече, че най-бурният период в еволюцията на SARS-CoV-2 обаче може би все още предстои, казва Арис Кацуракис (Aris Katzourakis), еволюционен биолог от университета в Оксфорд. Човешката популация вече има достатъчно имунитет, за да засили еволюционната конкуренция, принуждавайки вируса да се адаптира допълнително. В същото време голяма част от света все още е измъчвана от инфекции, което дава на вируса много шансове за репликация и появата на нови мутации.

Прогнозата за това докъде ще доведат тези тревожни фактори е толкова трудна, колкото преди година и половина. „Ние сме много по-добри в обясняването на миналото, отколкото в предсказването на бъдещето“, казва Андрю Рийд (Andrew Read), еволюционен биолог от Пенсилванския държавен университет в Университетския парк. В крайна сметка еволюцията се движи от случайни мутации, които не могат да бъдат предсказани. „Много е много трудно да се знае какво е възможно, докато не се случи“, казва Рийд. „Това не е физика. На билярдната маса това не се случва.“

Опитът с други вируси обаче дава на еволюционните биолози някои улики къде може да се насочи SARS-CoV-2. Ходът на минали огнища показва, че коронавирусът може да стане дори по-заразен, отколкото сега Делта. Андрю Рийд казва:

„Мисля, че има всички основания да се очаква, че този вирус ще продължи да се адаптира към хората и ще се чувства все по-добре и по-добре у нас. Той не само, че няма да направи хората по-малко болни, но може да стане още по-смъртоносен, подобно на някои предишни вируси, включително грип от 1918 г. И макар ваксините срещу COVID -19 да са се представяли добре досега, историята показва, че вирусът може да се развие допълнително, за да избегне защитните им ефекти – въпреки че последните проучвания за друг коронавирус показват, че това може да отнеме много години, давайки повече време на ваксините да се адаптират към новите условия.“

На 10 януари 2020 г. Холмс, показа един от първите геноми на SARS-CoV-2. Оттогава досега се секвенираха повече от 2 милиона генома. „Не мисля, че някога сме виждали такова ниво на прецизност, наблюдавайки еволюционните процеси“, казва Холмс.

Трудно е да се следят и анализират всички мутации на вируса.

По-голямата част от тях не дават на вируса никакви ползи, но е трудно да се идентифицират тези, му дават преимущества. Обикновено в полза на вируса са мутациите, свързани с шиповия протеин, на повърхността на вируса, и който се свързва с човешките клетки. Но възможно е да има и други, които са по-трудни за идентифициране, но правят вируса по-приспособим. Функциите на някои гени дори не са ясни, да не говорим какво може да означава промяна в тяхната последователност. Ефектът от всяка промяна върху годността на вируса зависи и от други промени, които той вече е натрупал. Това означава, че на учените им са необходими реални данни за тези вируси, които стават по-популярни. Само тогава те биха могли да изследват клетъчни култури и експерименти с животни и биха могли да обяснят този вирусен успех.

Най-впечатляващата промяна в SARS-CoV-2 досега е подобрената му способност да се разпространява между хората.

В един момент в ранните дни на пандемията SARS-CoV-2 придобива мутация, наречена D614G, което го прави по-заразен. Тази версия се разпространи по целия свят; почти всички съвременни вируси произлизат от него. След това, в края на 2020 г., учените откриха при пациенти в Кент, Великобритания, нов вариант, сега наречен Алфа, който е с около 50% по-заразен. Делтата, наблюдавана за първи път в Индия и сега завладяла света, се оказа с още 40-60% по-заразен от Алфа.

Според Рийд тези данни не са изненадващи.

„Единственият начин да се предотврати нарастването на заразността е, ако вирусът попадне възможно най-добре сред хората, но вероятността това да се случи е невероятно малка“, казва той. Но Холмс беше изумен.

„Този ​​вирус се изкачи три нива нагоре за една година и това беше най-голямата изненада за мен“ – споделя Холмс и добавя – „Не мога да преценя докъде още може да стигне този вирус.“

Бет Корбер (Bette Korber) от Националната лаборатория в Лос Аламос и нейните колеги споделя, че първо са предположили, че D614G – ранна мутация – надделява, защото подобрява разпространението на вируса. Скептицизмът относно способността на вируса да се развива е често срещан в първите дни на пандемията, като някои изследователи казват, че очевидната полза от D614G може да е чист късмет.

„В научната общност имаше огромна съпротива срещу идеята, че този вирус може да се развие с ескалацията на пандемията през пролетта на 2020 г.“, казва Корбер.

Изследователите никога не са виждали напълно нов вирус да се разпространява и еволюира толкова широко сред хората.

„Свикнали сме да се занимаваме с патогени, които съществуват в човечеството от векове, и техният еволюционен ход е поставен в контекста на това, че са човешки патогени в продължение на много, много години“, казва Джеръми Фарар (Jeremy Farrar), ръководител на Wellcome Trust. Кацуракис се съгласява. „Това може да е повлияло априорно на нашите и е накарало много хора да мислят по определен начин“, казва той.

Друг проблем, свързан с практиката е, че реалните преимущества на вируса не винаги се проявяват в клетъчните култури или животински модели. „Никой не би забелязал нещо особено за Алфа само въз основа на лабораторни данни“, казва Кристиан Дростен (Christian Drosten), вирусолог в университетската болница „Шарите“ (Charite) в Берлин. Той и колегите му все още мисляткакво дава на Алфа и Делта такова предимство.

Изглежда че Алфа се свързва по-силно с човешкия рецептор ACE2 – мишена на вируса върху клетъчната повърхност – отчасти поради мутация в шип протеина, наречен N501Y. Той може също така да противодейства по-добре на интерферони, молекули, които са част от имунната защита на организма от вируси. Заедно тези промени могат да намалят количеството вирус, необходимо за заразяване на човек – инфекциозната доза.

В Делта една от най-важните промени може да настъпи близо до мястото на разцепване на фурина на шипа, където човешки ензим разцепва протеина, и което е ключова стъпка за допускане на вируса да навлезе в човешките клетки. Мутация, наречена P681R в тази област, прави разцепването по-ефективно, което може да позволи на вируса да навлезе по-бързо в повече клетки и да доведе до повече вирусни частици при заразен човек. През юли китайски изследователи публикуваха предпечат, показващ, че Делта може да причини нива на вируса в проби от пациенти 1000 пъти по -високи от предишните варианти. Натрупват се доказателства, че заразените хора не само разпространяват вируса по-ефективно, но и по-бързо, което позволява на вируса да се разпространява още по-бързо.

Смъртоносни компромиси

По-новите варианти на SARS-CoV-2 също могат да причинят по-тежко заболяване. Например, проучване в Шотландия установява, че Делта инфекцията е около два пъти по-вероятно да доведе до хоспитализация, отколкото Aлфа инфекцията.

Това няма да е първият случай, когато повторно появяваща се болест бързо ще стане по-сериозна. Грипна пандемия 1918-1919 г., също е причинила по-сериозни заболявания с течение на времето, казва Лоне Симонсен (Lone Simonsen), епидемиолог от университета в Роскилде, изучавал минали пандемии. „Нашите данни от Дания показват че във втората вълна е бил шест пъти по-опасен“.

COVİD-19 няма да повтори грешката на SARS* – ще остане завинаги сред хората

Популярното мнение е, че вирусите са склонни да се развиват с течение на времето, за да станат по-малко опасни, което позволява на гостоприемника да живее по-дълго и да разпространява вируса по-широко. Но идеята е твърде опростена, смята Холмс. „Еволюцията на вирулентността се оказа плаващ пясък за еволюционните биолози. „Това не е лесно нещо.“

Два от най-добре изучените примери за еволюция на вируса са миксома вируса и вируса на хеморагична болест на зайци, пусната съответно в Австралия през 1960 г. и 1996 г., с цел да унищожат популациите на европейски зайци, които унищожаваха обработваемата земя и увреждаха околната среда. Първоначално вирусът миксома убива над 99% от заразените зайци, но след това се появяват по-малко патогенни щамове, вероятно защото вирусът уби много животни, преди те да могат да го предадат. (Зайците също са станали по-малко податливи.) За разлика от това, вирусът на хеморагична болест на зайците е станал по-смъртоносен с течение на времето, вероятно защото вирусът се разпространява от мухи, които се хранят с трупове на зайци, а по-бързата смърт е ускорила разпространението му.

Други фактори отслабват ограниченията за смъртност. Например, вариант на вируса, който може да надрасне други варианти в рамките на същия гостоприемник, в крайна сметка може да доминира, дори ако влоши състоянието на гостоприемника и намали вероятността от предаване. И предположението за респираторно заболяване на човек не винаги е вярно: по-лек вирус – такъв, който, да речем, не ви кара да пълзите в леглото – може да позволи на заразен човек да разпространи вируса по -нататък. При SARS-CoV-2 по-голямата част от предаването се случва рано, когато вирусът се репликира в горните дихателни пътища, докато сериозно заболяване, ако се развие, настъпва по-късно, когато вирусът инфектира долните дихателни пътища. В резултат на това вариант, който се влошава, може да се разпространи толкова бързо, колкото и преди.

Съмнителни мерки

След избухването на пандемията изследователите се притесняват предимно за трети вид вирусни промени, може би най-тревожната от всички: че SARS-CoV-2 може да се развие, за да избегне имунитета, причинен от естествени инфекции или ваксини. Вече са се появили няколко варианта, при които са се появили промени на повърхността на шиповия протеин, които затрудняват разпознаването му от антитела. Но макар че новините за тези възможности предизвикаха всеобща загриженост, тяхното въздействие досега беше ограничено.

Дерек Смит, еволюционен биолог от университета в Кеймбридж, в продължение на десетки години работи върху визуализирането на избягването на имунитета при грипния вирус върху така наречените антигенни карти. Колкото по-далеч са двата варианта на картите на Смит, толкова по-лошо антитела срещу единия вирус предпазват от другия. В наскоро публикуван предпечат, екипът на Смит, заедно с екипа на Дейвид Монтефиори в университета Дюк, прилагат този подход за картографиране на най-важните варианти на SARS-CoV-2.

На новите карти Алфа вариантът е много близък до оригиналния вирус на Ухан, което означава, че антителата срещу единия вирус все още ще неутрализират другия. Вариантът Делта обаче отива още по-далеч, въпреки че не се „отървава“ напълно от имунитета.

„Това не е имунно бягство, тъй като хората мислят за бягство донякъде карикатурно“, казва Кацуракис. Но напълно ваксинираните хора са малко по-склонни да се заразят с Делта, отколкото предишните варианти. „Това показва възможното начало на траекторията и това ме притеснява“, казва Кацуракис.

Други варианти са се развили на по-голямо антигенно разстояние от оригиналния вирус от Delta. Бета, която за първи път се появи в Южна Африка, отиде най-далеч на картата, въпреки че естественият или индуциран от ваксини имунитет все още защитава от него до голяма степен. Опитите на Бета да се откаже може да има цена, тъй като Делта го изпревари в световен мащаб. „Вероятно, когато вирусът се промени, за да избегне имунитета, той губи други аспекти на своята полезност“, казва Смит.

Картата показва, че засега вирусът не се движи в определена посока. Ако оригиналният вирус на Ухан изглежда като град на картата на Смит, вирусът е пътувал с влакове за пътуване, за да проучи района, но не е стигнал до следващия град – все още не.

Предсказния за бъдещето

Въпреки че е невъзможно точно предварително да се прогнозира как инфекциозността, вирулентността и избягването на имунитета ще се развият през следващите месеци, някои фактори, които ще повлияят на траекторията на вируса, са очевидни.

Еднин от тях е имунитетът, който сега бързо се развива в човешката популация. От една страна, имунитетът намалява вероятността от инфекция при хората и може да попречи на репликацията на вируса, дори ако те са заразени.

„Това означава, че ще има по -малко мутации, ако ваксинираме повече хора“, казва Чевик. От друга страна, всяка опция за имунно бягство сега има огромно предимство пред другите възможности.

Светът вероятно е на повратна точка – смята Холмс.

Повече от 2 милиарда души са получили поне една доза ваксина и стотици милиони са се възстановили от COVID-19, а опциите, които избягват имунитета, сега може да имат „по-голяма крачка“ и да са по-висока от по-заразни. Вероятно нещо подобно се е случило, когато през 2009 г. се появи новият грипен щам H1N1, който предизвика пандемия, казва Катя Кьоле (Katia Kölle), еволюционен биолог от университета Емори. Документ от 2015 г. установява, че промените във вируса през първите 2 години изглежда са направили вируса по-податлив на предаване от човек на човек, докато промените след 2011 г. са насочени главно към избягване на човешкия имунитет.

За SARS-CoV-2 вече може да стане все по-трудно да постигне значителен напредък по отношение на заразността. „Има някои фундаментални ограничения за това колко добре вирусът може да се предава и в един момент SARS-CoV-2 ще стане плато“, казва Джеси Блум (Jesse Bloom), еволюционен биолог от Центъра за изследване на рака на Фред Хътчинсън. „Мисля, че е много трудно да се каже дали това вече е мястото, където сме, или все още ще се случи.“ Еволюционният вирусолог Кристиан Андерсен (Kristian Andersenот) предполага, че вирусът все още има възможност да развие повече предаване. „Известното ограничение във вирусната вселена е морбили, което е около три пъти по-често от това, което имаме с Делта сега“, казва той.

Драскотини по повърхностни

Изследователите, опитващи се да разберат какви генетични промени правят вариантите на SARS-CoV-2 по-успешни, се фокусират върху шип протеина, който изследва повърхността на вируса и се свързва с човешките клетки. Алфа, Bета и Делта имат мутации в три ключови области на протеина, които могат да повлияят на инфекциозността на вируса и способността му да избяга от имунната система.

Границите на имунното бягство също са несигурни. Антигенните карти на Смит показват пространството, което вирусът е изследвал досега.

Бягството от имунитет предизвиква безспокойство, защото може да принуди човечеството да актуализира постоянно ваксините, точно като грипа. Въпреки това, ваксините срещу много други заболявания – като морбили, полиомиелит и жълта треска – остават ефективни в продължение на десетилетия без актуализации, дори в редките случаи, когато се появяват варианти, които избягват имунитета. „Около 2000 г. имаше голяма загриженост, че може да се наложи да заменим ваксините срещу хепатит В“, тъй като имаше възможност за бягство, казва Рийд. Но вариантът не се разпространи по света: той е в състояние да зарази близки контакти на заразен човек, но след това изчезва. Очевидно вирусът е изправен пред избор между предаване и укриване на имунитета. Такива компромиси вероятно ще съществуват и за SARS-CoV-2.

Някои предсказания за бъдещето на SARS-CoV-2 идват от коронавируси с много по-дълга история при хората: тези, които причиняват обикновена настинка. Известно е, че някои от тях повторно заразяват хората, но доскоро не беше ясно дали това се дължи на отслабен имунитет при възстановени хора или дали вирусът променя повърхността си, за да избегне имунитета. В проучване, публикувано през април в списание PLOS Pathogens, Блим и други сравняват способността на човешкия серум, взет по различно време през последните десетилетия, да блокира вируса, по едно и също време или по-късно. Те показват, че пробите могат да неутрализират щамовете на коронавируса, наречени 229E, изолирани по същото време, но не винаги са ефективни срещу вируса 10 или повече години по-късно. Очевидно вирусът е еволюирал, за да избегне човешкия имунитет, но отне 10 години или повече.

„Избягването на имунитета предизвиква катастрофална имунна недостатъчност, когато в действителност това е ерозия на имунитета“, казва Блум. „В момента изглежда, че SARS-CoV-2, поне по отношение на избягването на антитела, всъщност се държи по същия начин като коронавирус 229E.“

Други разследват самия SARS-CoV-2. В препринт, публикуван този месец, изследователите работили с вируса, за да видят колко трябва да се промени, за да се избегнат антителата, произведени при реципиентите на ваксината и възстановените пациенти, открили, че са необходими 20 промени в протеина на шипа, за да се избегнат почти напълно настоящите реакции на антителата. Това означава, че летвата за пълно бягство е висока, казва един от авторите, вирусологът Пол Бениас (Paul Bieniasz) от университета Рокфелер. „Но е много трудно да погледнете в кристална топка и да кажете дали вирусът лесно ще влезе в нея или не“, казва той.

Хроничните инфекции ли пораждат новите, опасни варианти на SARS-CoV-2

„Изглежда правдоподобно, че истинското „избягване“ на имунитет е трудно“, заключава Уилям Хенаж от Харвардското училище по обществено здраве. „Контрааргументът обаче е, че естественият подбор е адски ефективен начин за решаване на проблемите и вирусът едва започва да получава реален натиск, за да избегне имунитета.“

И вирусът има трикове в ръкава си. Коронавирусите са добри в рекомбинацията например, което може да позволи внезапно да се появят нови варианти чрез комбиниране на геномите – и свойствата – на два различни варианта. При прасетата рекомбинацията на коронавирус, наречен вирус на епидемична диария при свинете, с атенюирани щамове на ваксина от друг коронавирус доведе до по-вирулентни варианти на PEDV. „Като се има предвид биологията на тези вируси, рекомбинацията може да повлияе на продължаващата еволюция на SARS-CoV-2“, казва Корбер.

 

SARS CoV-2 – Красотата на това как еволюцията създава нещо перфектно (в случая това е съвършенство със знак минус) ме изненадва и радва. Ако специално нарисувате с молив най-неприятната опция за човечеството от гледна точка на взаимодействие с някакъв заразен обект, тогава ще бъде нарисуван SARS-CoV-2. Изглежда, че само Жул Верн е могъл да го измисли. И природата не само го е измислила, но и го е създала. Той има различна стратегия на поведение. ХИВ се крие в нашите клетки, интегрира се в нашето ДНК и седи там, не прави нищо. А SARS-CoV-2 се държи като мускетар, който не се крие, а смело огражда, заблуждава и измисля финтове. Той е на лице. Той е най-големият имитатор сред вирусите. ХИВ също е, разбира се, специален вирус, но той няма толкова широк диапазон на увреждане както на нашите клетки, така и на клетките на други бозайници. Коронавирусът все още не е реализирал своя патогенен потенциал. Следващият етап е заразяването на селскостопански и домашни животни. И когато в рамките на една година защитим човечеството с помощта на добри ваксини, домашните любимци ще бъдат заразени по това време и никой няма да се отърве от любимите си домашни любимци. Следователно, огнища на този патоген ще присъстват постоянно около нас, които все още ще се развиват. Тоест, човек трябва да бъде подготвен за дълго съществуване с този патоген.

Всъщност, добавя Кацуракис, последните 20 месеца са предупреждение никога да не се подценява еволюцията на вируса. „Много хора все още смятат, че Алфа и Делта са толкова лоши, колкото могат да получат“, казва той.“ Би било разумно да ги разглеждаме като стъпки по възможна траектория, която може да постави под въпрос нашата реакция на общественото здраве.

П. Панайотова

––––––––––––––––––––

Източник: New SARS-CoV-2 variants have changed the pandemic. What will the virus do next?, Science