Защо е трудно да се изследват редките нежелани ефекти на ваксините срещу Covid-19

Още в началото на пандемията от SARS-CoV-2 надеждата на човечеството бяха ваксините. Сега, когато те вече са факт , много от хората изпитват съмнение в тяхната ефективност и безопасност, още повече след докладите за нежелани странични ефекти. Всичко това изисква допълнителни изследвания, за да се разберат причините за редките нежелани събития.

В средата на март няколко европейски държави спряха приложението на ваксината COVID-19, направена от Оксфордския университет във Великобритания, и фармацевтичната фирма AstraZeneca, след съобщения, че някои хора са развили нарушения на кръвосъсирването след ваксиниране.

Решенията се основават върху анализите на група от около 20 милиона ваксинирани хора във Великобритания и Европейския съюз, 25 от които са имали сериозни тромбози, свързани с намален брой на тромбоцитите, което е довело до 9 смъртни случая. Прегледът на случаите от Европейската агенция по лекарствата (EMA) обаче не можа да каже категорично дали докладваните случаи са свързани с ваксината AstraZeneca и стигна до заключението, че ползите от ваксината надвишават риска. Оттогава страните възобновиха ваксинациите, въпреки че Германия се спира ваксината на лица под 60 години, след като нейната система за мониторинг на безопасността съобщи за 31 тежки тромбози в група от 2,7 милиона ваксинирани.

Тези събития само показват колко е трудно да се докаже, че един медицински проблем след имунизацията или т.нар. нежелано събитие, е причинен от самата ваксина.

Според ваксинолога Катрин Едуардс (Kathryn Edwards) от Медицинския факултет на Университета Вандербилт в Нашвил, Тенеси, служителите на общественото здравеопазване трябва да постигнат „деликатен баланс“, когато съобщават за риска от редки нежелани реакции, заедно с опасностите от тежък COVID-19.

Лекарите се притесняват от подхранването на антиваксинални движения, които вече се увеличават колебливостта по отношение на ваксината в някои общности. В същото време е важно да не се отхвърля потенциалът за редки, но тежки странични ефекти, докато изследователите не могат да установят причинно-следствена връзка, процес, който може да отнеме години.

Корелацията не е причинно-следствена връзка

В идеална ситуация нежеланата реакция може да бъсде пряко свързана с ваксината, като се използва специфичен лабораторен тест [1]. Например ранната версия на ваксината срещу полиомиелит, която използва отслабена форма на вируса за генериране на имунитет, причинява приблизително един човек да развие болестта на всеки 2,4 милиона дадени дози.

Вирусният щам, използван във ваксината, може да бъде изолиран от гръбначната течност в тези случаи, обяснява Едуардс, така че става ясно, че ваксината е причинила заболяването.

Но този вид тестове не са невъзможни за повечето нежелани реакции, или защото няма конкретни биомаркери, за които да се тества, или защото такива тестове са непрактични. Поне първоначално събитията са свързани само по тяхното време: човек получава ваксина и след това изпитва страничния ефект в даден момент след това. Това прави особено трудно да се докаже дали нежеланото събитие всъщност е причинено от ваксината, отбелязва Едуардс, особено когато реакцията настъпи дни или седмици след самата ваксинация.

За да изследват връзката, изследователите провеждат проучвания, за да определят степента на нежеланите събития във ваксинираните популации в сравнение с вероятността те да се появят случайно при хора, които не са получили ваксината. Те също така трябва да определят механизма, който би могъл да предизвика реакцията.

Мистерия от десетилетие

По време на пандемията от грип H1N1 (или свински грип) през 2009 г., здравните агенции в Швеция и Финландия алармират за повишен процент на нарколепсия – хронично и инвалидизиращо нарушение на съня – при деца, получили доза Pandemrix, ваксина срещу H1N1.

Тогава бяха регистрирани случаи с нарколепсия с честота от около един случай на 18 400 дози ваксина, значително по-висока от очакваната [2]. Здравните служители се притесняват, че компонент от ваксината, използван за повишаване на имунния отговор на организма, наречен адювант, може да причинява неволен имунен отговор, който е отключил заболяването. Ако адювантът допринася за повишен риск от нарколепсия, това би било важно съображение при проектирането на бъдещи ваксини. Ранните проучвания предполагат, че Pandemrix е увеличил риска от нарколепсия в определени възрастови групи, но резултатите са твърде променливи, за да се направят широки заключения.

Повече от десет години след края на тази пандемия учените все още не са напълно наясно относно естеството на връзката между Pandemrix и нарколепсията. През 2018 г. ваксинологът Стивън Блек (Steven Black) от детската болница в Синсинати, Охайо и негови колеги от други страни публикуват проучване, заключаващо, че адювантите сами по себе си не са свързани с повишен риск от развитие на нарколепсия [3].

Изследователите сравняват фоновите нива на нарколепсия в седем държави с честотите, съобщени за групи, ваксинирани с Pandemrix и две други ваксини H1N1, съдържащи адюванти. Те проследяват разпространението на вируса H1N1 във всяка страна и откриват, че съобщенията за нарколепсия се увеличават в цяла Европа, след като хората разбират за потенциалната му връзка с ваксината.

„Не открихме доказателства за повишен риск в страните, които изследвахме, с изключение на Швеция,от където бе даден сигналът първоначално“, коментира Блек.

Доклад, публикуван след срещата на Международния алианс за биологична стандартизация (IABS) 2018 в Брюксел, стига дозаключението, че връзката между Pandemrix и нарколепсията е последователна в страните, в които се съобщава за повишен риск [4].

Точният механизъм на реакцията не е потвърден, въпреки че изследователите на срещата смятат, че „много вероятно“ заболяването е възникнало от непредвидено взаимодействие между Pandemrix и вируса H1N1, отбелязва Блек.

Редки събития

В случая на ваксините срещу COVID-19, тези, които в момента се въвеждат, са тествани в клинични изпитвания с хиляди участници, преди правителствата да разрешат широкото им използване. Тези клинични проучвания са „създадени, за да отговорят на въпросите за ефикасността и да оценят честотата на доста често срещани нежелани събития“, като болка на мястото на инжектиране или главоболие, казва Хилда Бастиан (Hilda Bastian), независим учен, който изучава медицина, основана на доказателства, във Виктория, Австралия. Многобройните специалисти по ваксини, интервюирани за тази история, искаха да подчертаят, че ваксините COVID-19 са безопасни и ефективни за населението.

Но дори и най-големите клинични проучвания не могат да откриват изключително редки нежелани реакции, които могат да се появят в по-малко от един случай на 10 000 ваксинации. Тъй като сега стотици милиони хора се ваксинират срещу COVID-19, има смисъл дори много редки събития – като тежки алергични реакции или венозни тромбози – да започнат да се появяват в докладите за безопасност, обяснява Бастиан. Предизвикателството сега е да се разбере кои от тези събития всъщност са свързани с ваксината.

В Съединените щати Националният институт по алергии и инфекциозни болести започна организирането на клинично изпитване, за да разбере алергичните рискове от ваксините COVID-19, базирани на информационна РНК (mRNA). мРНК ваксината, произведена от Pfizer в Ню Йорк и BioNTech в Майнц, Германия, е свързана с честота от пет случая на тежка алергична реакция на един милион дози, а тази, направена от Moderna в Кеймбридж, Масачузетс, е свързана с три случая на един милион дози. Засегнатите изглежда са предимно жени и хора с анамнеза за алергии.

Стейси Джоунс (Stacie Jones), алерголог и имунолог от Университета на Арканзас за медицински науки в Литъл Рок, и нейните колеги ръководят проучване на едно от 30-те места в САЩ, за да разберат по-добре дела на тези реакции, които се наблюдават при хора с анамнеза на алергии, в сравнение с контролна група.

Тези алергични реакции са „изключително редки“, подчертава Джоунс. Ако проучването все пак наблюдава повишена честота на тежки алергични реакции в това внимателно контролирано проучване, това ще позволи на изследователите „да разберат кой е изложен и да определят този риск“, така че лекарите да могат да предоставят по-добри препоръки, смята Джоунс.

В Европа EMA свиква заседание на своя комитет за оценка на риска за фармакологична безопасност, за да разследва допълнително редките нарушения на кръвосъсирването, открити при много малък брой хора, които са имали ваксината на AstraZeneca, и трябва да докладва за своите констатации в началото на април. Междувременно някои страни избраха да добавят предупреждение към ваксината, докато други – като Австралия – отлагат ваксинациите за хора с определени състояния.

По-доброто наблюдение

В момента агенциите за обществено здраве се проследяват потенциалните странични ефекти чрез системи за докладване като платформата на Световната здравна организация VigiBase, EudraVigilance на EMA и Системата за докладване на нежелани събития за ваксини на САЩ. Много страни имат системи, при които обществеността и здравните работници могат да подават доклади за странични ефекти, които се появяват след ваксинация.

Този вид наблюдение може да открие признаци на редки нежелани събития, но повечето системи не са предназначени да определят точната им причина, отбелязва Блек. Това е така, защото те съдържат данни само за съобщени събития и им липсва група за сравнение за проследяване на нежелани събития, които се случват при неваксинирани популации.

По-пълно разбиране за безопасността на ваксините може да се получи от системите за активно наблюдение, които събират данни за нежелани събития – както за фона, така и след ваксина – от електронни здравни досиета, без да се разчита на хората, които да ги докладват директно. Например американските центрове за контрол и превенция на заболяванията събират данни от девет здравни организации в цялата страна в Datalink за безопасност на ваксините. В консенсусния доклад от срещата на IABS през 2018 г. изследователите призовават за създаване на международна мрежа от системи за активно наблюдение, която ще позволи на агенциите за обществено здраве да споделят данни по-лесно и да се надяваме да определят причините за нежеланите реакции бързо и окончателно.

Комбинацията от активно наблюдение и целенасочени клинични изпитвания е не само важна за осигуряване на безопасността на настоящите ваксини COVID-19, коментира Джоунс. Тези проучвания също така ще информират политиките в областта на общественото здраве около безопасността на сегашните ваксини или ежегодишни ваксинации, които може да са необходими по време на пандемията и след това.

Справка: 

1. Halsey, N. et al. Vaccine 30, 5791–5798 (2012). PubMed, Article, Google Scholar
2. Sarkanen, T. O. et al. Sleep Med. Rev. 38, 177–186 (2018). PubMed, Article,  Google Scholar
3. Weibel, D. et al. Vaccine 36, 6202–6211 (2018). PubMed, Article, Google Scholar
4. Edwards, K. et al. Biologicals 60, 1–7 (2019). PubMed, Article, Google Scholar

Източник: Why is it so hard to investigate the rare side effects of COVID vaccines? Ariana Remmel, Nature, doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00880-9