Вродената защита, или кой не боледува от рак

Изследователите изчисляват, че 11 до 25 процента от населението на света умира от рак. Тези статистически данни се отнасят и за животните. Изключение правят слоновете (Elephantidae), голите земекопи (лат. Spalax microphthalmus) и слепите кучета (Spalax microphthalmus), които много рядко се раболяват от рак. Учените разкриха тяхната тайна.

Парадоксът на Пето

Човекът има хиляди пъти повече клетки от мишка и живее около 30 пъти по-дълго – следователно естественое е той да боледува повече от тях. Колкото повече клетки има, толкова по-често те се делят, толкова по-голям е шансът за клетъчна грешка, водеща до рак. Рискът от рак при мишките и хората обаче е приблизително еднакъв. А при най-големите сухоземни животни – слоновете – този риск е много по-малък.

Първият, който посочи това несъответствие през 1977 г.,е британският епидемиолог Ричард Пето (Richard Peto). Ситуацията изглеждала странна, тъй като в рамките на един и същи вид съществува зависимост между размера на тялото, възрастта и риска от рак. Възрастните хора по-често имат злокачествени тумори и по-често умрат от агресивен рак. До каква степен това е свързано с клетъчното делене е спорен въпрос. Днес е известно, че много гени, свързани с растежа, например, също влияят върху вероятността от развитие на рак.

Пето предположил, че в хода на еволюцията големите, дългоживеещи бозайници могат да развият специални механизми, които унищожават клетките на зараждащия се тумор. Но като се има предвид колко често и независимо големи животни са се появявали в историята на планетата, тези механизми очевидно са били много различни. По-нататъшни изследвания потвърдиха тези предположения.

Плътната червена линия показва как рискът от развитие на рак трябва да се увеличи в зависимост от размера на тялото и продължителността на живота на животното. Прекъснатата червена линия показва очакваната честота на злокачествени новообразувания. Синята линия показва липса на връзка между размера на тялото, възрастта и рака.

През 2015 г. Винсент Линч, професор по генетика в Чикагския университет (САЩ), се подготвял за лекция на тема Парадокса на Пето. По това време вече е било известно, че при хората и много други бозайници ракът се свързва с гена P53, който предотвратява трансформацията на туморните клетки. Когато ДНК е повредена – например чрез радиация – произведеният от нея протеин активира процесите на възстановяване на генома. Ако това не успее, стартира програмата за самоунищожение на увредената клетка – апоптоза. В навечерието на лекцията ученият решил, за всеки случай, да потърси този ген в ДНК на слона. Изненадата му се оказала огромна, когато открил там не едно или две, както при хората, а цели 20 копия на противораковия ген!

Джошуа Шифман (Joshua Schiffman), педиатър-онколог от Университета в Юта и неговият екип също са установили, че парадоксът на Пето е реален феномен при слонове, докато изучавали некропсии, съхранени в зоологическата градина в Сан Диего.

Защита на копията

Впоследствие неговият изследователски екип анализира геномите на най-близките роднини на слонове – мамут, мастодонт, хиракс, ламантин – и установява, че броят на тези копия непрекъснато се увеличава в зависимост от размерите им. Освен това мнозинството се оказва ретрогенно. В тях липсвали интрони, некодиращи области на ДНК. Ретрогените обикновено са нефункционални, но при слоновете те изпълняват задачата да идентифицират „ненормални“ клетки.

Освен това е доказано, че протеинът, произведен от противораковите гени на слона, е с по-високо качество. Изследователи от Университета в Юта (САЩ) установяват, че когато протеин, произведен от човешкия вариант P53, позволява на увредените клетки да се регенерират, неговият слон колега задейства програма за апоптоза. В експерименти със същото ниво на йонизиращо лъчение слоновите лимфоцити се саморазрушават два пъти по-често от хората.

След това изследователите добавиха слонския протеин към клетъчни линии на рак на човек и мишка с дефекти в гена P53. И в двата случая апоптозата е била ефективно засилена. Въз основа на тези резултати американски и израелски учени се заемат с разработването на лекарство, което не само лекува рака, но и го предотвратява. Предполага се, че това ще бъдат микрокапсули, способни да се слеят с клетъчните мембрани и да хвърлят съдържащия се в тях слонски протеин.

P53 е много стар ген, който се открива при всички многоклетъчни животни. Той засича нивото на стрес и увреждания в клетката и блокира процеса на делене, докато стресовия фактор не бъде отстранен или докато ДНК не бъде поправена. Хората наследяваме по едно копие от всеки родител и продукта му има ключово значение при предотвратяването на развитие на рак – затова този ген е един от най-емблематичните примери за тумор-суперсорен ген. Хора с дефектна версия на този ген – състояние, което се означава като синдром на Li-Fraumeni – рискът за развитие на рак при тях е практически 100% и те обикновено развиват рак още като деца.

Геномни изследвания при други гигантски животни са установили други адаптации, които им помагат да се предпазват от рак. По-рано тази година, учени публикуваха генома на гренладския кит, който живее повече от 200 години и може да тежи до 100 тона. Те открили в него мутации или дублиране в няколко гена, свързани с поправката на ДНК или с остаряването.

Голите плъхове-къртици (naked mole rats) са малки, но живеят необичайно дълго и имат неестествено ниска честота на рак. Изследванията са демонстрирали, че те имат необичайни варианти на молекули, които регулират клетъчния цикъл и клетъчната адхезия (способността на клетките да се прикрепят една за друга). 

„Няма да е изненадващо, ако различни дълголетни или големи животни са разработили различни начини за справяне с допълнителния риск от това да имаш повече клетки,“ обяснява Мел Грийвс (Mel Greaves) от Института за изследване на рака в Лондон.

Шифман се надява, че тези изследвания ще доведат до разработване на нови методи за ранна детекция и превенция на рака. „Еволюцията е имала 55 милиона години, за да открие как да се справя с рака,“ твърди той. „Сега смятам, че от нас зависи да прегледаме една от страниците от тетрадката на природата и да се научим как да използваме тази информация, за да я приложим при тези от нас, които имат най-много нужда от нея.“

––––––––––––––––––

Източник: Epidemiology, multistage models, and short-term mutagenicity tests, Oxford Academic

New Scientist , Journal of the American Medical Association, DOI: 10.1001/jama.2015.13134