Рационална интерферонова терапия на ОРВИ и Ковид-19

В процеса на биологичната еволюция природата е създала надежден инструмент за специфична борба срещу вирусите благодарение на ефективна система от интерферонови протеини, които имат своето място и в борбата с ОРВИ и Ковид-19.

Интерферонният отговор на чужд антиген има сложен молекулярно-биологичен механизъм. Антивирусният ефект на интерфероните се проявява в увеличаване на активността на редица ключови ензими в клетъчния метаболизъм, а именно, интерферонът увеличава производството на протеинкиназата, която фосфорилира един от факторите за иницииране на транслацията и инхибира синтеза на протеин. Под въздействието на интерферона се натрупва олигоаденилатсинтетаза, което води до образуването на 2,5-олигоаденилова киселина – активира клетъчната ендонуклеаза, която унищожава вирусните молекули на РНК.

Защо децата са по-податливи на вирусни инфекции?

Проведените научни проучвания установяват корелация между възрастта на човек и нивото на интерфероногенеза в организма: най-ниските титри на IFNa са установени при деца под 3-годишна възраст и при лица над 60-годишна възраст. Този факт показва незрялостта и малоценността на защитния интерферонов механизъм при деца от по-млади възрастови групи и тяхната по-голяма податливост към ARVI. По време на неонаталния период в кръвта на децата циркулира така нареченият „ранен“ IFN, чиито защитни свойства са незначителни. Такъв „незрял“ IFN се различава по физикохимични и биологични свойства от IFN, синтезирани от клетките на възрастен организъм: новородено IFN се състои от 1 субединица с молекулно тегло около 45 kD (килодалтон), докато възрастен IFN се състои от 2 субединици с молекулно тегло на всеки 32-45 kDa и 25-30 kDa, съответно. IFN на новородено, в сравнение с IFN на възрастен, има по-слабо изразени хидрофобни и антипролиферативни свойства и качествено различна антивирусна активност по отношение на различни вируси. [2].
Интерферонът е мощен генетично обусловен фактор на имунния отговор, който проявява своята активност буквално от първите минути и часове от началото на инфекциозния процес. Обаче обикновено в организма няма депо на интерферон и плазмената концентрация на IFN е ниска [3-5].

Интерверонът срещу Ковид-19

Известно е, че новият коронавирус SARS-CoV-2 е силно чувствителен към действието на интерферона. Разкрита е зависимостта на производството на IFN-α от тежестта на заболяването. Пациентите с лека до умерена тежест на заболяването имат стабилно високо ниво на IFN-α. Високо, но кратко ниво на IFN-α се наблюдава при тежки пациенти, при критични пациенти, ние от своя страна виждаме ниско ниво или пълно отсъствие на IFN-α. При пациенти в сериозно и критично състояние експресията на гени, кодиращи тип I интерферони, също е намалена [6-9].

За съжаление, в процеса на вирусна еволюция новият коронавирус се научи да използва многобройни механизми за потискане на интерфероногенезата и избягване на имунния отговор. Изследванията са установили, че протеинът, експресиран от гена ORF3b на новия коронавирус SARS-CoV-2, силно потиска синтеза на интерферони тип I при пациенти с COVID-19 и ORF9c протеин, който е отговорен за образуването на нуклеокапсида на вирусът, също допринася за избягването на коронавирусния патоген от имунния отговор [10 -12].

Шест терапии срещу Ковид-19, които помагат на пациента да оцелее

По този начин, липсата на „депо“ на ендогенен IFN под формата на постоянно присъстваща оптимална концентрация в кръвната плазма през периода, свободен от вирусна агресия, естествените молекулярни биологични механизми на SARS-CoV-2 инхибиране на синтеза на ендогенни IFN, както и намаляването на синтеза на ендогенен IFN при малки деца.групи и лица на възраст над 65 години служи като теоретична обосновка за използването на екзогенен интерферон в клиничната практика.

Обработката с IFN-α при концентрация от 50 международни единици (IU) на милилитър намалява титрите на вируса в клетките на Vero съответно с 3,4 трупи или повече от 4 трупи. Лечението на pHAE културни клетки с интерферони тип I или III 24 часа преди инфекцията доведе до 90% намаляване на вирусната репликация, а в Китай препоръките за лечение на COVID-19 препоръчват на пациентите да се прилагат 5 милиона IU IFNa чрез вдишване на изпарения два пъти дневно комбинации с рибавирин.

Създаването и поддържането на високи концентрации на екзогенен IFN в организма за намаляване на натоварването с репликация на вируси е етиопатогенетично обосновано, което е потвърдено от многобройни скорошни проучвания.

Коя лекарствена форма да изберем?

Известно е, че когато се прилага интраназално, воден разтвор на IFN се сблъсква с муцинозната слуз на носната кухина, докато се образуват капки от разтвора, които слабо взаимодействат с неомокрящата се повърхност на муцинозната слуз и под въздействието на гравитация, при вертикално положение на пациента, тези капки се търкалят от носната кухина. Използването на лекарствената форма на IFN под формата на гел позволява дозата на лекарството да се прилага, преодолявайки хидрофобната слуз в носната кухина.

Лекарствената форма на IFN под формата на ректални супозитории позволява да се въведе активното вещество директно в системната циркулация, заобикаляйки ензимната функция на черния дроб, тъй като липофилните нейонизирани молекули свободно проникват през лигавично-епителната бариера на ректалната ампула до кръвоносните съдове, а след това, чрез системата от хемороидални вени, в долната куха вена и в системното кръвообращение.

Коронавирусът все още не е разгърнал целия си потенциал, какво още ни предстои

Според нас лекарството по избор е вътрешно лекарство от рекомбинантен интерферон-α2b с антиоксиданти, произведено под търговското наименование Viferon® в лекарствени форми на гел, мехлем, ректални супозитории. Резултатите от научни изследвания показват, че комбинацията от ректални и локални форми на IFN α-2b (Viferon® супозитории + Viferon® гел) осигурява положителна клинична динамика до 3-ия ден от началото на лечението и е ефективна и безопасна терапия за пациентите с ARVI, грип и COVID-19.

д-р Сергей Панкратов

Библиография:

1. Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерферони и техните индуктори (от молекули до лекарства). М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005; Афанасьев С. С., Онищенко Г. Г., Алешкин В. А. и др. Интерферонов статус, интерферонови препарати за лечение и профилактика на инфекциозни заболявания и рехабилитация на пациенти. М.: Триада-X, 2005.
2. В. Малиновская Онтогенеза на интерферонната система и принципите за използване на интерферон в практиката на педиатрията / Съвременни аспекти на употребата на интерферони и други имуномодулатори. – М., 1990. – С. 70-71.)
3. Mordstein M., Neugebauer E., Ditt V. et al. Ламбда интерферонът прави епителните клетки на дихателните и стомашно-чревните пътища устойчиви на вирусни инфекции // J. Virol. 2010. Том. 84. No 11. С. 5670-5677;
4. Le Page C., Génin P., Baines M.G., Hiscott J. Активиране на интерферон и вроден имунитет // Rev. Имуногенет. 2000. Том. 2. No 3. С. 374–386
5. Wong HH, Fung TS, Fang S., Huang M., Le MT, Liu DX Аксесоарни протеини 8b и 8ab на тежкия остър респираторен синдром коронавирус потискат сигналния път на интерферона чрез медииране на бързото разграждане на интерферонрегулаторния фактор, зависим от убиквитин 3. / / Вирусология. 2018; 515: 165-175. doi: 10.1016 / j.virol.2017.12.028).
6. Абатуров А.Е. , Агафонова Е. А., Кривуша Е. Л., Никулина А. А. Патогенеза на COVID-19 // Zdorov’e Rebenka – 2020; 15 (2): 133-144. doi: 10.22141 / 2224-0551.15.1.2020.200598
7. Lokugamage K. G. ,, Hage A., Schindewolf1 C., Ricardo Rajsbaum R. R., Vineet D. Menachery V. D. SARS-CoV-2 е чувствителен към предварителна обработка на интерферон тип I // BioRxiv препринт doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.07.982264
8. Yoriyuki Konno, et al. // SARS-CoV-2 ORF3b е мощен интерферонов антагонист, чиято активност се увеличава допълнително от естествено срещащ се вариант на удължаване. // bioRxiv, 12 май 2020 г .; DOI: 10.1101 / 2020.05.11.088179
9. Джером Хаджадж и др. // Нарушена активност на интерферон тип I и възпалителни реакции при тежки пациенти с COVID-19. // Наука 13 юли 2020: eabc6027; DOI: 10.1126 / science.abc6027
10. Смирнов В.С., Тотолян А.А. Вроден имунитет при коронавирусна инфекция. // Инфекция и имунитет. 2020, том 10, No2; https://doi.org/10.15789/2220-7619-III-1440;
11. Yoriyuki Konno, et al. // SARS-CoV-2 ORF3b е мощен интерферонов антагонист, чиято активност се увеличава допълнително от естествено срещащ се вариант на удължаване. // bioRxiv, 12 май 2020 г .; DOI: 10.1101 / 2020.05.11.088179;
12. Ana Dominguez Andres, et al. // SARS-CoV-2 ORF9c е свързан с мембраната протеин, който потиска антивирусните отговори в клетките. // bioRxiv 2020.08.18.256776;
13. Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J. et al. Антивирусни изследвания 179 (2020) 104811 https://doi.org/10.1016/j.ANTIVIRAL.2020.104811 Получено на 5 април 2020 г .;
14. Zhou Q., Chen V., Shannon C.P., Wei X-S., Xiang X., Wang X., Wang Z-H., Tebbutt S.J., Kollmann T.R., Fish E.N. Лечение на интерферон-2b при COVID-19.// Отпред. Имунол. – 2020, b11: 1061.doi: 10.3389 / fimmu.2020.01061;
15. Abigail Vanderheiden, et al. // Тип I и Тип III Ограничават SARS-CoV-2 Инфекция на човешки епителни култури на дихателните пътища. // BioRxiv 2020.05.19.105437; DOI: 10.1101 / 2020.05.19.105437;
16. Dong, L., Hu, S., Gao, J., 2020. Откриване на лекарства за лечение на коронавирусна болест 2019 (COVID-19) // Drug Discov. Тер. 14, 58-60. https://doi.org/10.5582/ddt.2020.