Белодробен карцином – факти и иновативни терапевтични подходи
Ракът на белия дроб е на първо място по заболеваемост и водеща причина за смърт при мъжете, като съществува тенденция за непрекъснато нарастване на честота и при жените. В началото на 20-ти век е бил сравнително рядко диагностицирано заболяване, докато в края на века се превръща в едно от най-тежките и чести онкологични заболявания.
Като социално значимо заболяване, поради широкото разпространение, водещо до икономически, социални и демографски щети при рака на белия дроб броят на заболелите се изравнява почти с този на починалите – над 2.1 милиона нови случая и 1,8 починали.
За 2018 ракът на белия дроб е най-често диагностицираното онкологично заболяване (11.6% от всички случаи) и водеща причина за смърт (18.4% от всички случаи). [1].
България следва световните тенденции за заболяемост и смъртност като около 70% от пациентите се диагностицират в напреднал трети и четвърти стадий на забаляването, където водеща терапевтечна възможност остава лекарственото лечение [2].
С 4064 новодиагностицирани случаи и 3594 починали за 2013 в България ракът на белия дроб е най-честото злокачествено заболяване при мъжете и е шесто по честота при жените като представлява 19.1 % от всички злокачествени заболявания при мъжете и 5.1 % от тези при жените.
Най-честото злокачествено заболяване при мъжете и шесто по честота при жените през 2012. Тенденциите в заболяемостта и смъртността показват увеличение и при двата пола и са по-високи от средните за Европа. Данните за 2016 са за 4156 нови случаи и 3610 починали.
В предвид социалната значимост, лошата прогноза и високата смъртност, етиологията и патогенезата на белодробния карцином представляват огромен научен интерес в търсенето на ключа към най-точния терапевтичен подход. Ракът на белия дроб е заболяване с многофакторна етиология като синергични взаимодействия между рисковите фактори могат да окажат съществено значение върху заболеваемостта. Общо признатите рискови фактори за рака на белия дроб са тютюневия дим и експозицията на индустриални вредни агенти.
Главните рискови фактори могат да бъдат обособени в 4 основни групи: канцерогени на тютюневия дим, радиация, химически канцерогени, азбест и неговите производни [3].
Със замърсяване на въздуха и на околната среда са свързани 1 до 2 % от всички случаи на рак на белия дроб като в последните години на замърсената градска среда се обръща все по-голямо внимание. Независимо от това съществуват и индивидуални особености на отговора към респираторни канцерогени.
Често появата на симптоми като изразен задух, кашлица и кръвохрак е признак за напреднало заболяване, а ранните стадии са без изявена клинична находка и са случайна находка при изследване по друг повод.
Както при всички онкологични заболявания диагнозата за рак на белия дроб се поставя след редица образни изследвания (рентгенография, стадиращ скенер на цяло тяло, костна сцинтиграфия, в някои случаи и ядрено магнитен резонанс) и на базата на хистология след проведена биопсия, която има водещо значение за определяне на терапевтичното поведение.
Правилното лечение на пациенти с рак на белия дроб изисква адекватна диагностика, екипен подход, приложение на различни лечебни методи. Терапевтичното поведение при първичния белодробен карцином се определя от стадия на заболяването, хистологичната характеристика и общото състояние на болния, като се вземат предвид различни фактори: естество, продължителност и тежест на състоянието; възраст, личностни особености и нагласи на пациента, а през последните години се обръща особено внимание на качеството на живот, както и активното участие на пациента в процеса на лечение.
В ерата на научни открития и авангардни терапии качеството на живота (QoL) става крайъгълен камък в онкологичната практика с увеличаване на броя на новодиагностицираните пациенти и след подобряване на преживяемостта.
След поставянето на точната диагноза, терапевтичнит възможности при рака на билия дроб се свеждат до хирургично лечение (в определени стадии), лъчетерапия, химиотерапия, таргетна и имунотерапия, като подходът е индивидуален и комплексен за всеки пациент.
Основно ракът на белия дроб се дели на дребноклетъчен и недребноклетъчен (в който се включват останалите хистологични подтипове).
През 2015 световната здравна организация (WHO) представи нова класификация на туморите на белия дроб, плеврата, тимуса и сърцето, която добавя редица съществени промени към съществувалата до момента класификация от 2004 [4].
Най-важните промени в това издание включват използването на имунохистохимия за класифицирането, акцент върху генетичните проучвания, в частност интегрирането на молекулярното тестване за персонализирането на лечебните стратегии при пациенти с авансирал белодробен карцином. Диагностичните и терапевтични способи при недребноклетъчния белодробен карцином превъзхождат тези при дребноклетъчния в предвид възможностите за таргетни и имунотерапии, залегнали в рутинната клинична практика при напреднал и метастазирал недребноклетъчен карцином.
Към момента в България в рутинната практика е залегнало изследването на определени маркери при пациенти с напреднало и метастатично заболяване, при които оперативна интервенция не би могла да се проведе. Тества се за активиращи и мутации за резистентност в EGFR, за ALK пренареждане и PD-L1 статус.
Ракът е заболяване на генома и логично генетиката утвърди своята роля при карцинома на белия дроб. Редица генетични и епигенетични промени на молекулно ниво са необходими за трансформиране на нормалния бронхиален епител в рак на белия дроб. Тези молекулни промени възникват в резултат на нарушение в основни регулаторни механизми на клетката и промени в контрола на регулацията на растежа [5].
От основните три класа на човешките онкогени, протоонкогените и туморните супресорни гени вземат участие в карциногенезата на рака на белия дроб. Водеща задача на раковия геномен анализ е изясняването на молекулярните механизми, подлежащи в биологията на рака на белия дроб и идентифицирането на онкогени, които по дефиниция носят мутации и могат да бъдат таргети за нови прицелни терапии.
Именно концепцията за прецизна медицина върви ръка за ръка с разбирането на генома на рака, който най-точно може да се дешифрира чрез секвиниране от следващо поколение (NGS). NGS е мощен метод за откриване на малки промени вътре в гените. Той е известен като „масово успоредно секвениране“ поради едновременното прочитане на ДНК последователности по паралелен начин, което помага да се разкрие хетерогенноста на тумора и позволява откриване на генетични варианти, които се срещат в нисък процент.
Съществува разширяващ се списък от терапевтично значими предиктивни биомаркери за недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД) и молекулярното профилиране при диагностициране придобива първостепенно значение.
Както споменахме, появата на NGS промени пейзажа на прецизната медицина, по-специално при рак на белия дроб. Мащабните геномни анализи, като Cancer Genome Atlas събраха данни за много видове тумори и позволиха идентифицирането на чести изменения в гени, въпреки че тяхната роля и потенциал за целенасочена терапия остават неизвестни при много от тях.
В лечението на напредналия недребноклетъчен рак на белия дроб появата на тирозин киназните инхибитори (ТКИ) е свързана с разкриване ролята на рецептора на епидермалния растежен фактор (ЕGFR). При пациенти с положителни активиращи мутации на ЕGFR (делеция на екзон 19 и точкова мутация в екзон 21 L858R), лекувани с ТКИ (еrlotinib, gefitinib или afatinib) обективното повлияване достига до 70%, което е в пъти по-добър отговор в сравнение с болни, провели химиотерапия. Сами по себе си ТКИ инхибитори
представляват клас високо ефективни противоракови медикаменти.
Въпреки големият терапевтичен ефект и удължната свободна от прогресия преживяемост средно след около 10-12 месеца пациентите развиват резистентност към определения ТКИ, което се изразява в прогресия на заболяването най-често с изява на мозъчни метастази.
Най-честите механизми на придобита резистентност включват нова мутация в таргетната киназа (мутация на резистентност, в около 60% от слечаите Т790М), активиране на вайпас сигнални пътища, дисрегулация на ефекторните протеини и фенотипна трансформация.
Затова диагностицирането на прогресията и маркерите на резистентност са от ключово значение за последващия трапевтичен подход.
Регистрационното проучване на трета генерация ТКИ osimertinib (AURA3) извежда медикамента като стандарт за терапевтичен подход след прогресия на първа линия ТКИ при пациенти, които в хода на лечението си с първа или втора генерация ТКИ развиват резистентност, дължаща се на мутацията Т790М. Osimertinib подобрява PFS с 5.7 месеца в сравнение с прилаганите до момента при прогресия платина базирани режими.
Фаза 3 проучването FLAURA от своя страна съпоставя osimertinib със стандарта на лечение в първа линия erlotinib или gefitinib при пациенти с EGFR-позитивен НДРБД [6]. Пациентите, лекувани с osimertinib показват средна свободна от прогресия преживяемост от 18.9 месеца сравнено с 10.2 месеца при първа генерация ТКИ. Самото проучване е от изключителна важност, защото данните за преживяемостта надхвърлят очакванията, но и поставя нови въпроси.
Ролята на един от най-често мутиралите онкогени при рака на белия дроб – КRAS, принадлежащ към семейството RAS онкогени, е противоречива.
Приема се, че KRAS мутациите са прогностичен фактор за по-лоша преживяемост, независимо от терапията.
КRAS мутацията е обичайно взаимноизключваща се с ЕGFR мутациите и АLК
транслокацията. Транслокация в хромозома 2 на анапластична лимфом киназа (АLK) е предиктивен фактор за чувствителност към лечение с ТКИ. Най-обичайното ALK пренареждане в НДРБД е EML4-ALK с честотата от 2 до 7%. Crizotinib е първият, одобрен от федералната лекарствена агенция на САЩ (FDA) ALK-TKИ за локално авансирал или метастатичен НДРБД при пациенти с ALK позитивни тумори.
Сами по себе си тези открития доведоха до категорична промяна в диагностичния и терапевтичния подход при селектирана група пациенти. Досказа се, че само молекулярното тестване може със сигурност да определи мутациите, свързани с отговора или резистентността към таргетна терапия, което го прави неизменна част от съвременната онкология. Така променящият се алгоритъм на лечение на недребноклетъчния рак на белия
дроб дава нова надежда за подобряване на лечебните резултати. Чрез фармакогенетични изследвания вече са идентифицирани много гени, отговорни за отговора към лечение.
Познанията за фармакогеномиката правят възможно приложението на лекарства съобразно генетичния профил на отделния индивид. Освен по отношение на ефикасността фармакогенетиката спомага и за откриването на пациенти, при които е възможно да си появи тежка токсичност на определени цитостатици, което е нарушение в детоксикацията на
организма в следствие на генетичен полиморфизъм. Интегрирането на цялата геномна информация от различни проучвания ще оформи молекулярния профил на рака на белия дроб в бъдеще. Получените до момента доказателства за нарушена функция на ДНК не са
еднозначни, което прави рака на белия дроб диагностично и терапевтично
предизвикателство [ 7, 8].
В последните години на базата на успешни проучвания в лечението на метастазиралия меланом [9] все по-важна роля в лечението и на рака на белите дробове придобива имунотерапията. Имунотерапията показва завидни резултати при субгрупа пациенти с рак на белия дроб. Завършилите фаза II проучвания с тези медикаменти дадоха обещаващи резутати
за ефикасността и толерантността на това лечение, което логично доведе до инициирането на няколко големи фаза III проучвания[10, 11, 12], а в последствие и до регистрирането на имунотерапии в рутинната практика (nivolumab, pemprolizumab, atezolizumab, durvalumab и др.).
На база на наличните научни и данни от клиничната практика към момента биха могли да се оформят няколко приложения за имунотерапията при недребноклетъчния белодробен карцином (НДРБД):
Имунотерапия във втора линия на лечение: Имунотерапията демонстрира
сигнификантна полза по оттношение на общата преживяемост при авансиралия НДРБД.
Инхибирането на PD-1 оста първоначално показва успехи при претретирани пациенти с напреднал белодробн карцином, както и при меланома, и реално постави началото на ерата на имунотерапията в това онкологично направление. Чекпойнт инхибиторите доказват значими ползи и терапевтично предимство в сравнение с карйъгълния камък на лечение до
онзи момент във втора линия, а именнo docetaxel. От 2016 те са общодостъпни за ежедневната клинична практика (nivolumab, pemprolizumab), в последствие и atezolizumab.
По-добрият отговор на лечение при тежко претретирани пациенти, който демонстрират изнесените първоначално данни за имунотерапия при група пациенти с НДРБД на редица научни събития през 2012 и 2013 година, логично повдигат въпроса за ползата от този терапевтичен подход в първа линия на лечение.
Имунотерапия в първа линия на лечение: Pembrolizumab доказва значителна полза при пациенти с НДРБД и висока PD-L1 експресия (> 50%) като резултатите са изнесени в проучването KEYNOTE-024, където pemprolizumab е сравнен спрямо одобрения за дадената хистология платина базиран режим при пациенти с висока PD-L1 експресия и без данни за
активиращи EGFR мутации или ALK пренареждане. Средната обща преживяемост е значително подобрена (30 месеца при pembrolizumab спрямо 14.2 месеца) [13].
По отношение на комбинираните режими комбинацията на имуно-химиотерапия е супериорна спрямо химиотерапия с ползи за общата и свободна от прогресия преживяемост, независимо от нивото на PD-L1 експресия [14, 15].
Комбинираните режими определено се налагат като подход и насочват вниманието и към други дори тройни комбинации, където отново е отчетено подобрение в преживяемостта при приложението на тройната комбинация [16].
Когато става въпрос за консолидиращата терапия при белодробния карцином с durvalumab е отчетена сигнификантно подобрена преживяемостта и дефенира нов стандарт за терапевтичен подход при пациенти в III стадий нерезектабилен НДРБД след отчетен ефект от проведената химио-лъчетерапия [17].
Обратно на бързо променящите се терапевтични алгоритми при недребноклетъчния белодробен карцином (НДРБД), където въвеждането на таргетните и имунотерапии промени коренно лечебния подход, при дребноклетъчния карцином (ДРБД) не се наблюдаваха дълги
години промени в терепевтичен план. В следствие на провала на мнго потенциални молекули (като инхибитори на VEGF, IGFR, mTOR, EGFR, HGF и P53 ваксина в клинични проучвания да дакажат ефект спрямо стандартните терапии, ДРБД дълго се приема като предизвикателство за клиницисти и изследователи и сфера на непосрещнати терапевтични
нужди [18, 19].
ДРБД е агресивен тумор, който представлява около 15% от случаите на белодробен карцином. Бързият растеж на тумора в комбинация с възможността да метастазира рано в хода на заболяването и навсякъде (най-често в черен дроб, мозък, кости) допринасят за високата смъртност, което от своя страна го прави най-смъртоносния субтип рак на белия
дроб. Най-често се свързва с тютюнопушенето (особено дългогодишни пушачи с над 30 пакето години) и практически е рядкост да бъде диагностициран при непушачи [20]; по тази причина нерядко се поставя под съмнение тази хистология при непушачи [21].
Най-често използваната класификация за стадиране на ДРБД е на VALG (Veterans Administration Lung Study Group), която разделя пациентите в две категории – ограничен стадий (limited stage (LS)), който се ограничава в един хемиторакс или едно поле на облъчване, и съответно стадий на разпространение (extensive stage (ES)), което се разпростира извън хемиторакса.
Без лечение ES-ДРБД, който обичайно представлява около две трети от всички случаи може да доведе до фатален край в рамките на два до четири месеца [22]. С комбинирана химиотерапия отговорът на лечение е много добър, но за съжаление краткострочен с явен тласък на заболяването и лоша средна обща преживямост (OS) [23].
Настоящите терапевтични подходи включват химиотерапия, лъчетерапи за LS и само химиотерпия при ES по утвърдени стандартни режими. Стандарт за първа линия терапия на ES-ДРБД е платина базиран режим (cisplatin-etoposide, cisplatin-irinotecan или cisplatin-topotecan) с или без лъчетерапия.
До момента ДРБД се класифицираше като Orphan Disease на база на честотата на разпространение, на факта, че терапевтичните подходи не се бяха променяли последните 30 години, а през последните 20 години не са одобрявани нови медикаменти или терапевтични алгоритми като единствената одобрена за периода втора линия терапия остава topotecan.
Дълги години никое проучване не можа да отчете резултати спрямо стандарта в лечението на напредналия extensive-stage ДРБД (cisplatin или carboplatin плюс etoposide).
Проучването IMpower 133 е първото фаза III проучване, което демонстрира
сигнификантна полза за OS от комбинацията atezolizumab и carboplatin-etoposide (при средно време на проследяване от 22.9 месеца, средна обща преживяемост – 12.3 месеца за пациенти в рамото с atezolizumab и 10.3 месеца за плацебо групата, което на практика дефинира нов стандарт за първа линия на лечение при ЕС ДРБД. На базата на тези резултати комбинацията
Атезолизумаб +Карбоплатин)+ Етопозид, последвана от поддържаща терапия с Атезолизумаб е одобрена и в България за I-ва линия на терапия при пациенти с екстензивен стадий на ДРБД. Това е първата имунотерапия, която се прилага при тези болни спотенциала да бъде стандарт в лечението на ЕС-ДРБД [24, 25]. Междувременно и друго проучване (CASPIAN) също демонстрира сходни резултати на durvalumab в комбинация с cisplatin или carboplatin и etoposide за същата индикация [26]. Обръща се внимание обаче на малката полза за общата преживяемост на всички гореизброени режими (около 2 месеца в сравнение с химиотерапия), като реалната клинична полза е при група от пациентите. При всички случаи обаче имунотерапията остава единственият нов подход от много години насам, интегриран в
лечението на напредналия дребноклетъчен карцином [26].
Накратко предизвикателството пред имунотерапията в лечението на ДРБД, особено при платина резистентен или рефрактерен ДРБД се дължи на изключително бързата прогресия на заболяването, а при имунотерапията е необходимо време, за да има ефективен отговор на лечението.
От значение е и фактът, че пациенти на лечение с чекпойнт инхибитори може да са с повишен риск от развитие на животозастрашаващи
имуномедиирани странични реакции, тъй като различни паранеопластични имуномедиирани синдроми (като енцефалит и миастетия гравис напр.) се асоциират по принцип с ДРБД [24].
В заключение: Откритията в областта на рака на белия дроб стимулираха
провеждането на проучвания, които насочиха лечението към индивидуализиран подход. В борбата с това социално значимо заболяване предизвикателствата за следващото десетилетие са фокусирани върху подобряване ефективността на диагностиката и терапията, а с това и преживяемостта на пациентитесъс чрез способите на прецизираната медицина.
–––––––––––––––––––––––––––
Библиография:
- Freddie Bray BSc, MSc, PhD Jacques Ferlay ME Isabelle Soerjomataram MD, et al Global
cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36
cancers in 185 countries, A cancer Journal for clinicians, Volume68, Issue6, November/
December 2018, p. 394-424 - Български национален раков регистър, Заболеваемост от рак в България 2013
- Диагностика, лечение и проследяване на болните със злакачествени новообразувания, И.
Черноземски, З. Валерианова. София 2009. - Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG et al. The 2015 World Health Organization
Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the
2004 Classification. J Thorac Oncol 2015; 10: 1243-1260
6 - Risch A, Plass C. Lung cancer epigenetics and genetics. Int J Cancer 2008; 123: 1-7.
- Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. Osimertinib vs standard of care
(SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC:
FLAURA. Presented at: 2017 ESMO Congress; September 9-12, 2017; Madrid, Spain. Abstract
LBA2_PR - Eisenstein M. Personalized medicine: Special treatment. Nature 2014; 513: S8-9.
- D’Antonio C, Milano A, Righini R et al. Pharmacogenomics in lung cancer chemotherapy: a
review of what the oncologist should know. Anticancer Res 2014; 34: 5241-5250. - Spagnolo F, Queirolo P. Upcoming strategies for the treatment of metastatic melanoma. Arch
Dermatol Res 2012; 304: 177-184. - Anagnostou VK, Brahmer JR. Cancer Immunotherapy: A Future Paradigm Shift in the
Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res 2015; 21: 976-984. - Kimura H, Matsui Y, Ishikawa A et al. Randomized controlled phase III trial of adjuvant chemoimmunotherapy with activated killer T cells and dendritic cells in patients with resected
primary lung cancer. Cancer Immunol Immunother 2015; 64: 51-59. - Maurer LH, Pajak T, Eaton W et al. Combined modality therapy with radiotherapy,
chemotherapy, and immunotherapy in limited small-cell carcinoma of the lung: a Phase III
cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 1985; 3: 969-976. - Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Updated Analysis of KEYNOTE-024:
Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung
Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol, 2019 Mar
1;37(7):537-546. doi: 10.1200/JCO.18.00149 - Shirish Gadgeel; Delvys Rodríguez-Abreu; Giovanna Speranza et al Updated Analysis From
KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously
Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer - West H, McCleod M, Hussein M et al, Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel
chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous
non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet
Oncol. 2019 Jul;20(7):924-937 - Mark A. Socinski, Robert M. Jotte Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous
NSCLC N Engl J Med 2018; 378:2288-2301 - Scott J. Antonia, M.D., Ph.D., Augusto Villegas Overall Survival with Durvalumab after
Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC N Engl J Med 2018; 379:2342-2350 - Khanna P, Blais N, Gaudreau PO, and Corrales-Rodriguez L (2017). Immunotherapy Comes of Age in
Lung Cancer. Clin Lung Cancer 18(1), 13–22. - Mamdani H, Induru R, and Jalal SI (2015). Novel therapies in small cell lung cancer. Transl Lung
Cancer Res 4(5), 533–544 - Pokharel K, Gilbar P, and Sorour N (2015). Case Report: Small-cell lung cancer in a young, female,
never-smoker. Lung Cancer Manage 4(4), 159–162 - Casciato DA and Territo MC (2009). Manual of Clinical Oncology. Lippincott Williams & Wilkins; 2009
[Medical – 794 pages]. - Pelayo Alvarez M, Gallego Rubio O, Bonfill Cosp X, and Agra Varela Y (2009). Chemotherapy versus
best supportive care for extensive small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev (4)CD001990.
7 - Simos D, Sajjady G, Sergi M, Liew MS, Califano R, Ho C, Leighl N, White S, Summers Y, and Petrcich W,
et al (2014). Third-line chemotherapy in small-cell lung cancer: an international analysis. Clin Lung
Cancer 15(2), 110–118. - Reck M, Liu SV, Mansfield AS, et al. IMpower133: updated overall survival (OS) analysis of first-line
(1L) atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC (ES-SCLC). Presented at
ESMO 2019; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract 1736O. - Horn L, Mansfield AS, Szcesna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage
small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379:2220-2229. - Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in firstline treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, openlabel, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939.
