Как и защо Covid-19 срина бариерата между лекари и биолози
Молекулярните биолози знаят как да предвидят възможни опасности за човечеството и могат да предложат лекарства и технологии, които могат да предотвратят сериозни усложнения. Лекарите обаче далеч не винаги са готови да чуят тези предупреждения и често започват работа едва в момента, когато болестта вече е започнала. Те имат свои собствени претенции към молекулярните биолози, чиито предложения, по тяхна трезва гледна точка, не винаги са близки до клиничната практика. Това коментират в разговор (видео) пред “Научная Россия“ академик Дмитрий Юриевич Пушкар, главен уролог на Министерството на здравеопазването и ДЗМ пред Марина Викторовна Грановская – кандидат на биологичните науки, член на Института по системна биология на Ирландия.

Д. П.: Преди много години, когато започнахме да се занимаваме с роботизирана хирургия, беше ясно, че трябва да включим системни молекулярни биолози и то не само за да ни научат на нещо, но и за да вземаме ежедневно информирано решение относно всеки конкретен пациент. В този смисъл Марина Викторовна е специалист от най-висок клас, който е въвел много важни и необходими неща в ежедневната ни практика.
Светогледът на системните биолози е това, което днес на нас, клиницистите, липсва.
M. Г.: Дмитрий Юриевич, благодаря за добрите думи, но нека ви напомня: ние, молекулярните биолози, отдавна се стремин към, вас – клиницистите, с информация, че имаме всичко готово за транслационна медицина. Фундаменталната наука е разработила и доказала приложни решения за медицината, преведени от езика на науката на езика на ежедневната медицинска практика. И ако не беше вашата откритост и желание да слушате, никога нямаше да достигне до вас.
Но не всички са толкова отворени! Ние биолозите сме готови да предложим нови решения. Но факт е, че помежду ни липсва този свързващ мост с вас, практикуващите, чрез който бихме могли свободно да стигнем един до друг и да споделим мнения, методи, въпроси, задачи и решения. Затова ми се струва, че опитът ни с вас е уникален, особено сега, в толкова труден период, който е преживял целият свят. Точно сега успяхме да забием на силни купчини за този мост.
Д. П.: Наистина ние работим с вас отдавна и резултат от това е лекарството фавипиравир, за което днес говори целият свят. В същото време той раздели медицината, защото COVID-19 я превърна в някаква екстрена помощ. Това е ужасна медицина, ние не я искаме. Та първите милион и половина пациенти в света, лекувахме неизвестно с какво.
М. Г.: Вярно е. Ето защо ние, биолози от различни страни, почукахме във всички клиники и казахме: колеги, предупредихме ви, че трябва да създадем възможности за репозициониране на лекарствата. Ние викахме в хор, че е необходимо медицината да действа срещу механизма на болестта, да се вземе предвид причинно-следствената връзка на различни заболявания, а не да се борим с последиците от това. Но, уви, само извънредна ситуация даде възможност да се пробие барикадите между биологията и медицината и да започнат да действат заедно не само за молекулярните биолози, но и за структурните химици, биоинформатици и имунолози.
Д. П.: Репозицинирането на лекарствата т.е. разрешаване на употребита им при нови медицински показания, различни от досегашниете, е изключително важно и ние го разбираме. В резултат на това днес имаме най-ефективното лекарство за борба с коронавирусна инфекция.
M. Г.: Тук са важни два ключови момента: използването на известно лекарство при нова индикация и комбинирана терапия. SARS-CoV-2, за разлика от другите коронавируси, има способността да причинява множество увреждания на тялото, а не локално, както при ОРВИ например. Той просто навлиза в горните дихателни пътища, покривайки се с „шапка-невидимка“ и изключва незабавно интерферонните сигнални пътища на имунната система. В същото време той носи със себе си в „таен джоб“ мъничък неструктурен протеин, който веднага включва възпалителната система.
Какво е? Това е бързодействаща бомба, която активира моментално цитокинова буря и предизвиква напълно неконтролиран имунен отговор. И за нас, молекулярните биолози, е ясно, че тази бомба определено ще експлодира: тя ще премине през всички системи на тялото, стартирайки мощен, драматичен имунен отговор. От самото начало учените са наясно, че едно лекарство не може да се справи само тук. По принцип вирусната инфекция в здраво тяло трябва да изчезне сама. Лекарите винаги са били доста скептични към лечението на обикновената настинка. Но тук самата тя не може да премине сама, тъй като вирусът подкопава няколко жизненоважни за организма системи из основи.
Д. П.: Но у много хора заболяването преминава от само себе си.
M. Г.: Това е възможно.
Заболяване изчезва само по себе си, ако имунната система не реагира веднага на провокация и се справя, като включи Т-клетъчния отговор.
Д. П.: Тоест тук е замесен имунитетът и нищо друго?
M. Г.: Само при леко протичане. В случай на тежко протичане, това е многофакторно заболяване. За кратко време на протичане на пандемията (а за вирус това е незначително кратко време), не настипи атенюация или отслабване на вируса. Ояе повече, че вирусът „помъдрява“ и мутира. Е, някои късметлии успяха да получат не особено „зли“ и коварни форми. Няма обаче да подценяваме възможните опасности. Вирусът е ужасен с това, че има тропизъм (афинитет към множество тъкани на тялото) не само за белите дробове, където е основната му цел, но и за клетките на стомашно-чревния тракт, за миокарда, за ендотелните клетки. Той активира най-мощния отговор на неутрофилите, които допълнително провокират тромботични реакции на ендотела и системата на комплемента. При някои хора всичко това се случва агресивно, при други поради генетични, епигенетични и други фактори – в по-лека форма.
Д. П.: Тези фактори, за съжаление, не са проучени.
M. Г.: Да, така е. Със сигурно е известно, че някои хора в хосписите, които са държали живота си с „един пръст“, са се преболедували по-леко. Много лекари, които са работили в отделенията, не са се заразили. Други – силни, на пръв поглед здрави – умряха, въпреки че всички очакваха тяхното възстановяване.

Д. П.: Когато епидемията започна, нашата болница, както и много други, премина към леччение на такива пациенти. Сто процента ковид-болница. И ние, разбира се, търсихме научни трудове, които могат директно да бъдат приложени към тези пациенти, за да им помогнат. Установеното бе незначително – ензими, цинк, витамини Е и D. Но всичко това беше абсолютно случайно и несистематизирано.
M. Г.: Да, но тогава започнахме да обсъждаме всичко това и да изградим система. Познаването на молекулярните механизми на вируса и реакцията на организма ни помогнаха. Това е задачата на системния подход – да събере целия изучен материал, като пъзел, в едно цяло. Тук, разбира се, трябва да работи високият професионализъм – вашият на клиницистите, и нашият – на учени-биолози. И такива диалози, където хората седят като мултидисциплинарен екип и вземат информирани решения, са много важни.
Д. П.: Но днес се оказва, че имаме само три или четири лекарства, които са подходящи за лечение на тази вирусна инфекция. Защо репозиционирането е станало само с тези лекарства? И това ли е бъдещето на нашата медицина?
M. Г.: За нас, биолозите, това е реално. Броят на откритите, изследвани, нетоксични, ефективни молекули надвишава показанията, при които са дадени. Защо? По-рано, преди 20 години, лекарствените мишени бяха избрани по така наречения редукционистки подход – чрез опростяване на синдрома до един привидно водещ механизъм; чрез изучаване на взаимодействието на един рецептор с една водеща сигнална система. И всички вярваха на системата „влак-сигнал“ – ако влакът тръгне по грешните релси, избере грешна скорост или тръгне на път без спирачки, тогава се включва сигнализацията и просто този влак се блокира, той не излиза от депото и това решава целия проблем на болестта. Когато новите технологии дойдоха в науката, когато успяхме да картографираме сигналните пътища, настъпи повратна точка. Това е като да картографирате всички релси, да направите Google Maps на всички взаимодействия. В резултат на това виждаме станции на кръстовища, точки на превключване, появиха се още цели и ако „стреляме“ насочени към тях както с нови, така и с известни молекули, ще постигнем ефекта.
Класически пример за такава редукционистична грешка и нейната корекция е лечението на меланом с Braf инхибитор. Това е протеин, който мутира в меланома, с което кара клетките да губят контрол върху клетъчния цикъл. Инхибирането му не беше достатъчно, тъй като чрез изключване на способността за предаване на сигнал от Braf, лекарството изключи и приемника за отрицателна обратна връзка от цялата дълга верига на сигнала, което ѝ каза, че сигналът е получен и трябва да бъде спрян. Премахвайки Braf, лишихме клетката от възможността да разбере, че има достатъчно постъпили сигнали и е време да спре активирането на веригата, тоест да освобождаването на локомотивите от депото. И клетката реши: моята сигнална система казва, че е възможно да се деля и аз ще продължа да се деля, тъй като не се получава сигналът „Грахче, не ври“. В резултат на това процесът на образуване на тумори първо спря и след това експлодира с нова сила.
И едва когато картографирахме сигналните пътища и предложихме нов подход – паралелно инхибиране на Braf и последния протеин във веригата на осцилаторите, който трябваше да дойде при него с информацията „Грахче, не ври“ – стана възможна ефективна персонализирана терапия.
Следователно за нас, биолозите, това изобщо не е бъдещето. Това е настоящето, което активно се опитваме да внесем през всякакви клинични и фармацевтични врати или дори прозорци. Има много молекули, които могат да бъдат репозиционирани, много подходи. Съществуват подходи, които ви позволяват да си „играете“ с регулирането на епигенетичните механизми, защото те също се заблуждават, когато възникнат сложни условия както при рак, така и при невродегенеративни заболявания и в процеса на стареене.
Д. П.: И все пак, ако говорим за предимствата, в Русия всички тези лекарства бяха одобрени за рекордно кратко време. За нас и за целия свят това е колосален пробив, защото преди това щеше да отнеме години. Днес, след клинично изпитване, ние получаваме временно разрешение да използваме определено лекарство и да го донесем директно до леглото на пациента. Това е огромно постижение. Но има ли в момента групи от специалисти, които работят директно върху създаването на специфични лекарства за COVID-19?
M. Г.: Дмитрий Юриевич, вие и аз разбираме, че това е сложно заболяване, което засяга много органи и системи. Като клиницист ми отговорете: може би има панацея за него или има нещо, което кара Вас и мен непрекъснато да си „показваме бодлите“ – трябва да действаме системно и комбинирано?
Д. П.: Наистина бих искал да вярвам, че фавипиравир плюс имуномодулация, съдови лекарства и т.н. ще създаде „чадъра за сигурност“, за който говорим днес. Вярвам в това.
М. Г.: Но има алтернативни възможни подходи и структурните химици в Америка и Германия сега работят по един от тях: да се попречи на прикрепянето на вируса върху рецептора плюс да се използва фавипиравир или друго средство, което блокира вирусното копиране, да се допълни с имуномодулатор, който пък да блокира възпалителния процес. Освен това, ако се наруши прокрепянето на вируса, той ще бъде добър профилактичен агент, който не може да се нарече нито апливир, нито авифавир. Въпреки това, в биологията, както и в тялото, всичко се основава на фина стехиометрия, взаимодействие: не можете да изчислите точно колко молекули от отделящото вещество са необходими за всеки рецептор, който може да служи като портал за вируси. Има такова нещо като „поток“ от сигналните пътища. Следователно, дори ако се попречи на захващането на вируса върху клетките и взаимодействието с рецептора, тогава има вероятност там да изтече определено количество вирусни частици.
Д. П.: Не забравяйте, че тези лекарства могат да бъдат много токсични. И ние го разбираме много добре, защото днес имаме много резултати от аутопсии. Изследванията след смъртта обаче не отговориха на всички наши въпроси. Ние, уролозите, смятахме, че ще има някои промени в бъбреците и тестисите. Казахме, че сперматогенезата се променя, появяват се микротромби, което може да доведе до откриването на нови фактори на безплодие. Всъщност всичко това е спекулация около тази тема.
M. Г.: Не съм съгласна с Вас. Всичко зависи от тежестта на заболяването и отчасти от тропизма на вируса към различни органи, в допълнение към белите дробове, при определен пациент. Наскоро в списание Nature имаше невероятен преглед за изследванията, проведени от две огромни болници в Ню Йорк и Пенсилвания, където се обсъжда, че бъбреците и стомашно-чревния тракт и мозъкът са засегнати поради факта, че се появява микротромбоза, а възпалението на съдовия ендотел е отговор на имунната буря. Струва ми се, че в следкланичните изследвания, които направихме за рекордно време, докато спасявахме пациенти, нямахме достатъчно време да проучим тези фактори. Ние с Вас говорихме не само на урологичния спектър на промените в оргганизма. На хистологично ниво, на ниво увреждане на епитела, разгледахме много маркери и можем със същата увереност като нашите американски колеги да говорим за рискови фактори, които разграничават пациентите между относително леко и тежко състояние. И ако имахме тази информация в началото на пандемията, като я взехме, да речем, от нашите европейски или китайски колеги, тогава съм сигурен, че броят на спасените хора би бил много по-голям.
Д. П.: Значи комбинираното лечение?
М.Г.: Да. Няма панацея, няма нужда да разчитате на нея.

Тялото е холестично цяло. Невъзможно е да се лекува едно нещо, а нещо друго да куца. Ние, учените, разглеждаме клиничните симптоми като спускане от върйа по надолнището, когато падането с глава на земята е почти неизбежно.
Тоест, за нас всичко започва много по-рано, отколкото за вас – с повишаване нивото на определени маркери, промени в клетъчното поведение, най-фините механизми на генна, хуморална, хормонална регулация. Противно на обичайните клинични очаквания, не само протеините могат да действат като маркери, те могат да бъдат и цитокини и епигенетични пренареждания на нивото на регулация на РНК. Тоест ние сме готови да ви предупредим, че нещо е на път да избухне. А вие, клиницистите, казвате: не боли, не се оплаквате – значи е добре – засега си вървете.
Д. П.: Марина Викторовна, според Вас, системният биолог трябва ли да бъде на всеки съвет, когато става въпрос за тежко болен пациент? Или може би се превръща в своеобразен филтър, който оценява и предписва някои основни тестове днес в зависимост от възрастта на пациента? Как го виждаш? Искам да разбера как можем директно да превърнем това в рутинна клинична практика.
M. Г.: Системният биолог е един вид вълшебна кутия с много знания за това как действат механизмите на сложните, многокомпонентни, многофакторни заболявания. Какво е сложно заболяване? Това е заболяване, при което не участва една система от органи и тъкани, или една клетъчна рецепторна и сигнална система, а много, и те водят диалог помежду си. Системният биолог може да покаже кои думи от този диалог ще имат значение за вас, клиницистите, за да разберете каква е прогнозата за даден пациент, как ще се развие заболяването, кои лекарства са показани повече, кои са по-склонни да имат по-малък ефект. И, разбира се, системеният биолог може да покаже тези полета, където си струва да се търсят нови мишени в случай на много сериозни състояния, или такива, при които е необходимо да се търсят лекарства. Такъв специалист може да повлияе на една система на тялото, като активира друга, използвайки причинно-следствен холистичен подход.
Д. П.: Клиницистите са готови за това.
M. Г: А на мен ми се струва, че не са. Нашата задача е да предотвратим развитието на етапи.
Д. П.: Искате да кажете, че днес клиничните биолози са готови да предложат систематичен подход за ранна диагностика на редица заболявания и ако вече има заболяване, евентуална промяна в лечението?
М. Г.: Да. Въз основа на интегративни маркери, налични в лабораторията. Това са технологии, които позволяват картографиране на протеиновите пътища, създаване на репертоар от цитокини, карти на епигенетични маркери. Технологията е налице, което означава, че можете да създадете всяко приложение от нея. Въпросът е в готовността на клиницистите да мислят систематично.
Като цяло искам да Ви благодаря за възможността да управлявате пациентите по време на тази епидемия. За мен, като учен, е колосално щастие, че с вас и вашите колеги се опитваме да помогнем на пациентите, като проследяваме биомаркерите точно в процеса, коригирайки режимите на лечение.
Д. П.: Сигурен съм, че нашите специалисти ще се обединят и ще се радват много на такова сътрудничество, било то въвместно с урологични, неврологични, онкологични или други заболявания. Такива съвместни изследвания имат голям смисъл и напълно променят картината на съвременната медицина.
M. Г: Говорим за интеграция на науката, технологиите и медицината. Въпросът е – готови ли сме психически за всичко това? Готови ли са клиницистите да работят не само с това, че ме боли главата, но и с това, че маркерите ми са се отклонили някъде?
Д. П: Права сте. Но Вашата конструктивна критика ще ви помогне да промените тези клинични препоръки, защото сега, ако говорим за една и съща онкология, ние използваме определени режими, дори когато, за съжаление, сме на етап химиотерапия.
M. Г: И ние можем фундаментално да подобрим тези схеми. Това се отнася не само за вирусни заболявания като Covid-19. Това е целият автоимунен панел – болест на Crohn, ревматоиден артрит, множествена склероза, тоест всички заболявания, при които има мащабен отказ на имунната система, реакцията на В- и Т-клетките, онкологията и ние можем да систематизираме и да разберем как най-добре да вървим с клинични решения. Ще става дума за разработване на нови подходи.
Д. П.: Тук говорим и виждам различна урология. Такaва, която например ще премахне простатната жлеза само когато е невъзможно да се мине без това. Казвате ми: „Дмитрий Юриевич, след пет години този пациент ще има 99% метастатичен процес“. И премахваме простатната жлеза. Но ако прогнозата е различна, няма да я екстирпираме. Ситуацията се променя буквално пред очите ни. В края на краищата преди 20 години смятахме, че специфичният за простатата антиген (PSA) е биномът на Нютон в урологията, тоест цялата информация за пациент в една бутилка. Мислехме, че правим кръвен тест и знаехме всичко за пациента. Днес прекрасно разбираме, че това не е така. Пречупваме PSA с ЯМР, КТ, ултразвук и др. Сигурен съм, че такива трансформации ще се случат във всички области на медицината.
M. Г.: Но ние обсъдихме това с Вас на примера на конкретни пациенти. Не забравяйте, че в началото разказах за съвместното ни изследване с колеги от Германския център за изследване на рака в Хайделберг, където за пациенти с рак на простатата разгадахме тайна – тоест всичко, което се отделя в кръвта по време на заболяването. И имаме ясно разделяне на пациентите, които няма да вървят по пътя на метастази или да се забавят, и пациенти, които вече трябва да бъдат лекувани с допълнителни схеми за предотвратяване на метастази.
Д. П.: Но тези технологии все още не са въведени. Бях в Хайделберг и говорех за това. Хората разшириха очи и казаха: при нас няма такова нещо. И всички продължават да премахват простатната жлеза. Ето защо, обобщавайки, бих искал да кажа, че Covid-19, от една страна, систематизира знанията и подходите, а от друга, ни накара да разберем, че понякога не сме в състояние да устоим на нова инфекция, ако нямаме превенция, систематичен подход и готовност за репозиция на лекарствата.
M. Г.: Нека отделим мухите от котлетите. В случая с Covid-19 репозиционирането на лекарствата беше единственият възможен вариант, защото се нуждаехме от доказана молекула. В същото време беше необходимо бързо да се отслаби цитокиновата буря, атаката върху белите дробове и тромбозата. Следователно, ние приложихме комбинирано лечение. Сега трябва да разработим и обосновем тази схема. Това е една история.
Движението към персонализирана и прецизна медицина е съвсем друга история. Това също е разделено в две посоки. Първата е превантивната медицина.
Първият случай на превантивна медицина е публикуван през 2012 г., преди осем години, когато Майкъл Снайдер, известен генетик и професор в Станфордския университет, прави индивидуално профилиране на всичките си omix-показатели: геном, епигеном, протеом, метаболом и казва: „Боже мой, живял съм с риск от диабет толкова много години и сега знам какво да правя и нивата на инсулинова резистентност ще спаднат.“ Той промени начина си на живот с наистина забележителни резултати. Това не е клинична, а превантивна медицина, което води до това, че вие, клиницистите, имате по-малко главоболия, тъй като при вас идват по-малко тежки пациенти.
Втората посока е кога заболяването вече се е развило и ние, биолозите, ви помагаме да дисектирате неговите механизми до най-малкия детайл и да изградите ясни и детайлни мостове на взаимодействия между различни системи в тялото, за да можете по-лесно да вземате решения и да предсказвате последствията, така че те предотвратявам. Това е лекарството на бъдещето и то най-близкото.
1 Отговор
[…] Как и защо Covid-19 срина бариерата между лекари и биолози […]