Майките обезпечават успеха на децата си чрез епигенетиката

Mайчините активни епигенетични модификации задвижват генната активност на поколението. Тези модификaции са в конкуренция с репресивни епигенетични модификaции и майката се грижи да поддържа правилния баланс на клетъчно ниво. Това твърди статия в Science Daily.

Родителите предават гените на децата си, за да им служат в бъдещия живот. Но те не предават от поколение на поколение само гени, а и информация за активирането им. Човешката майка отглежда девет месеца бебето в утробата си. Години наред децата се отглеждат и обучават в прости и сложни дейности за оцеляване.

Учени от Институт имунобиология и епигенетика „Макс Планк“, начели с Мария Самата (Maria Samata) хвърлят светлина върху начина, по който става това, сравнява

Генетичната информация от родителите е кодирана в ДНК и макар че всички клетки съдържат една и съща ДНК, те експресират различни гени за да изпълнят различни функции. ДНК, но епигенетични модификации са тези, които прибавят химични групи към хистоните в ДНК и водят до промени в хроматиновата организация – активират или подтискат експресията на гените. Епигенетиката дава допълнителен слой информация, определяйки кои гени да са активни. Така че клетките в тялото ни освен общ геном притежават различни епигеноми.

Родителските полови клетки – овоцити и сперматозоиди – се сливат при оплождането и дават начало на нов организъм. Предполага се, че повечето епигенетични маркировки се изтриват между поколенията, което налага гените да се „четат“ наново за всеки нов индивид.

Актар и сътрудници откриват, че една специфична хистонова модификация – ацетилиране на 16-тия лизин на хистона Н4 (Н4К16ас) – се запазва и предава от майчината овоцитна клетка към ембрион. Тази модификация обикновено е свързана с активиране на гени. В овоцитата и в първите три часа от живота на ембриона гените не работят, не се експресират. Какво прави епигенетичният маркер Н4К16ас в този ранен етап? Учените намират много области на ДНК маркирани с Н4К16ас по време на ранните стадии от ембрионалното развитие преди началото на генната активност (ZGA).

При бозайниците ацетилирането се предава от овоцитите към зародишите. Хистоновата ацетилтрансфераза MOF извършва посттранслационната модификация на хистона Н4 – H4K16ac. MOF е част от комплекс белтъци – MSL (MSL1, MSL2, MSL3, MOF, and MLE). Тези белтъци се доставят и предават само по майчина линия като белтъци и транскрипти (РНК), които са стабилни в ранните ембрионални стадии, когато няма транскрипция. Това подготвя промоторите за бъдещото активиране на гените. Достъпността на промоторните участъци в нуклеозомите преди ZGA (активирането на гените на зародиша) се поддържа от H4K16ac заедно с ацетилтрансферазата MOF. Ако майчината МОF липсва, ацетилирането изчезва, тримерната организация на активните геномни области се нарушава и РНК полимераза II работи неправилно.

Това се установява, когато предаването на епигенетичния маркер H4K16ac от майката към нейните деца е осуетено. Изследвайки трансгенни мухи, в които е премахнат ензима MOF, авторите на статията установяват, че гените, които вече не са маркирани от H4K16ac, имат нарушена хроматинова организация и дейността на РНК полимераза II е компрометирана. Повечето ембриони, които не са неуспели да получат инструктивния майчин маркер H4K16ac, умират от зародишни дефекти несъвместими с живота. Така че H4K16ac носи инструктивна функция в зародиша, необходима за развитието на ембриона по-нататък.

„Сякаш майката е оставила стикери- бележки с инструкции къде се намира храната или на кого да се обадят по спешност и т.н., когато детето е само в къщи за първи път“, казва Мария Самата, водещ автор в статията.

Авторите са идентифицирали 7000 гена с промотори, позитивни за Н4К16ас, което води до нуклеозомни конформации, които правят хроматина архитектурно достъпен за транскрипция. Така че действието на Н4К16ас върху транскрипцията (т.е. генната активност) е непряко – чрез отваряне на хроматиновата структура.

Премахването на хистонови деацетилази в зародишната линия показва, че други ацетилни модификации не могат да компенсират загубата на H4K16ac в овоцитите. Интересно е също, че ре-експресия на MOF в зародиша не може да компенсира липсата на майчин MOF. Това означава, че майчиният принос е незаменим и на молекулно ниво. МОF не само ацетилира Н4К16, но и поддържа това ацетилиране от зрелите овоции през първите няколко ембрионални деления.

Това не е единственият пример за „майчина намеса“ в развитието на поколението: Лизин (К) специфична хистон-деметилаза KDM4A регулира прехода от майка към зародиш като предпазва обширни области от хроматина, в които преоладават нуклеозоми с метилиран Н3К4ме3 (епигенетичен маркер за генна активност, разположен в нуклеозоми край промоторните области на гените) от разпространението на репресивния маркер Н3К9ме3, характерен за компактния генетично неактивен хетерохроматин. Така че по време на овогенезата и след това (две мейотични деления и следващите митотични деления на зиготата в хроматина се води.

Зрелите овоцити са транскрипционно тихи, но имат големи области с триметилиран четвърти лизин на хистон Н3 – H3K4me3 (bdH3K4me3). Ензимът KDM4A деметилира деветия лизин на хистона Н3 – H3K9me3 в тези области и е критично важен за нормалното преимплантационно развитие и за геномната активация на зиготата след оплождането. Без този ензим в овоцитите Н3К9ме3 аномално се разпростира върху областите bdH3K4me3, което води до недостатъчна транскрипционна активност на гени по време на ZGA. Така че KDM4A е съществен за запазване на майчината епигеномна организация, необходима за правилното развитие на ембриона.

В тази битка за оцеляване на активно-епигенетично маркираните области оръжието е ензимът КDM4a, който поддържа областите с Н3К4mе3 като унищожава (деметилира) репресивното триметилиране на Н3К9. Зародишите на мишки без КDМ4а може да бъдат спасени ако в овоцити в статий МII (мейоза II) се инжектира каталитично активен KDM4a. Нещо, което не беше възможно с реекспресия на MOF в зародишите на дрозофили с овоцити без MOF.

Наличието на репресивният епигенетичен маркер Н3К27me3 при плодните мухи (дрозофила) например както и ензимния комплекс PRC2, необходим за поддържане на този маркер през деленията преди и след зиготната генна активация, предава информация и за това какво да не правят децата в поколението. С това специфични области от хроматина се поддържат в неактивно състояние, със закачени „епигенетични“ бележки с надпис „забранено за транскрипция“. За разлика от случая, представен в Публикация 2, сега репресивният маркер Н3К27mе3 и хистон-метилтрансферазата EZ в комплекса PRC2 пречат на разпространението на активния епигенетичен маркер Н3К27ac в регулаторни области, важни при активирането на специфични гени в зиготата. И в този случай инструкциите трябва да идват от майчината яйцеклетка, а не на по-късен етап от развитието на зародиша. Ако е нарушено епигенетичното предаване на информация от яйцеклетката (PRC2 и Н3K27me3-белязаните хроматинови области), изходът е летален за зародиша. Не може на по-късен етап от ембрионалното развитие да се компенсира липсата на майчините инструкции с възстанoвяване на маркировката с Н3К27me3.

резултатите от горните проучвания са пример подходите при онаследяване на епигенетична информация от майчините яйцеклетки през мейотичните и първите митотични деления на зародиша преди активацията на гените на зиготата. Тази информация се носи от посттранслационно-модифицираните хистонови лизини Н4К16ас и MOF-специфичната ацетилаза; или от Н3К4mе3 и хистон-деметилазата КDМ4, която пречи на репресивния епигенетичен маркер Н3К9ме3; или от репресивния маркер Н3К27me3 заедно с поддържащия го ензимен комплекс PRC2, които пречат на активния маркер Н3К27ас.

Може само да се удивляваме от това какви фини механизми използувала природата в своята еволюция, както и от факта, че нивото на науката е достигнало до разкриване на тези интимни истини – ролята на майката на молекулно ниво.

***

Източник: Materials provided by Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics. Note: Content may be edited for style and length.

Препратки:

Maria Samata, Anastasios Alexiadis, Gautier Richard, Plamen Georgiev, Johannes Nuebler, Tanvi Kulkarni, Gina Renschler, M. Felicia Basilicata, Fides Lea Zenk, Maria Shvedunova, Giuseppe Semplicio, Leonid Mirny, Nicola Iovino, Asifa Akhtar. Intergenerationally Maintained Histone H4 Lysine 16 Acetylation Is Instructive for Future Gene Activation. Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.026

Резюме на публикацията:  https://www.sciencedaily.com/releases/2020/06/200604152046.htm