Спорна модификация на ДНК и ролята ѝ за развитието на плацентата
Генетичният код при бозайниците може да е получил друга буква – или поне значителна бележка под линия. В учебниците пише за четири основни строителни блока на ДНК, чийто ред определя гените. Но изследователите в областта на епигенетиката са идентифицирали четири химически модифицирани версии на тези нуклеозидни бази, които влияят върху експресията на гените. Три от тях са променени версии на цитозин, една от първоначалните четири бази. Последният, метилиран аденин, се забърква в спора дали съществува при бозайниците. Това се казва в статия на Елизабет Пенниси, публикувана в Science.
Изследователи от Йейлския университет не само са идентифицирали изобилие от тази модифицирана база в миши ембрионални клетки, но и са установили, че тя играе ключова роля в развитието на плацентата. Метилираната основа – метиладенинът за кратко – дава на клетките друг епигенетичен инструмент за включване или изключване на гени по време на нормално развитие или при заболяване. „Това е много важно проучване за нашето разбиране на ролята на [метилирания аденин] в регулацията на гените“, казва Пен Джин, генетик от университета Емори, който не беше част от работата.
Животинските клетки често добавят метилови или други химични групи към цитозин, за да помогнат за включване или изключване на ген, докато бактериите разчитат в голяма степен на метилирането на аденини. Но през последните 5 години изследователите откриват и метиладенини в плодови мухи, нематодни червеи и жаби. Съвети за модифицираната основа се появиха и при бозайниците. „Ако [те] съществуват, това е нов вълнуващ слой биология“, казва Ерик Гриър, епигенетик от Харвардския университет.
Отчетените нива обаче са били незначителни, а Гриър и други стигат до извода, че много „открития“ са резултат от бактериална ДНК, замърсяваща проби, оборудване и дори налични в търговската мрежа ензими, използвани в експерименти. „Трудно е да се изключи замърсяването с бактериални ДНК“, съгласен е молекулярният биолог Ин Лиу от Пекинския университет, който е изучавал метиладенин в нематоди.
В допълнение, техниката за секвениране на антитела, която новото проучване и други са използвали, често не са достатъчно специфични за изолиране на тези основи, прибирайки метилирани аденини в РНК, както и в ДНК. „Реалността е, че техниките, които имаме, не са достатъчно здрави“, казва Колм Нестор, молекулярно генетик от университета Линкьопинг.
Епигенетикът от Йейл Андрю Сяо упорства, че през 2018 г. екипът му е открил метиладенин в големи количества в клетките на човешкия глиобластом, където изглежда той влияе върху растежа на този мозъчен рак. Изследователите показаха, че когато инхибират протеин, който премахва метиловите групи на аденина, причинявайки натрупване на метиладенин, растежът на тумора се забавя.
При мишки метиладенинът стабилизира неразвитата ДНК, като предотвратява свързването от протеина SATB1. Действията на метиладенина позволяват на стволовите клетки да се размножават, преди да се диференцират, за да образуват плацентата.
По-рано този месец в Nature, Xiao, епигенетикът Хайтао Ли от университета Цинхуа и техните колеги съобщиха, че са намерили модифицираната база в нормални миши клетки: стволови клетки на трофобласт, които в крайна сметка пораждат плацентата. Метиладенините са разпространени на места в ДНК, наречени M/SAR региони, които помагат за създаването на временни „отделения“, разделящи активни и неактивни участъци на генома. Докато тези отделения се образуват, двойната спирала на ДНК се отвива за кратко.
Използвайки методите за секвениране на антителата и предприемайки предпазни мерки за избягване на известните проблеми със спецификата на метиладенина, Xiao и неговите колеги откриха, че метиладенините в деспирализирана ДНК предотвратяват свързването на протеина SATB1, необходим за спирализиране на ДНК. Деспирализирането от своя страна блокира експресията на гени, които биха накарали трофобластните стволови клетки да се диференцират и да спрат да растат. Вместо това клетките се размножават, като се гарантира, че има достатъчно от тях, за да се направи пълната плацента. По-късно метилите се отстраняват – изследователите не знаят как – и клетките започват да се специализират да правят плацентата.
Същият процес може да управлява развитието на плацентата при хората – и да наруши ембрионалния растеж и развитие, когато се обърка – казва Индира Мисорекар, репродуктивен биолог от Медицинското училище на Университета във Вашингтон в Сейнт Луис. „Вълнуващо е.“
Изследователите, преследващи метиладенина, също го разглеждат като отмъщение. „Той осигурява една от най-добрите опори досега [значението на метиладенина] в бозайниковата система“, казва Чуан Хе, биохимик в Чикагския университет. В майския брой на Molecular Cell , неговата група съобщава, че метиладенинът се увеличава повече от 1000 пъти в митохондриалната ДНК на бозайници, когато клетките са гладни от кислород – по-ранен намек, че той играе биологична роля.
Нестор се възхищава от внимателните експерименти на Сяо, но подчертава, че „дяволът е в детайлите“ и твърди, че метиладенинът „може да бъде едно от епигенетичните открития през последните няколко десетилетия или може да бъде просто предупредителна приказка“, че изследователите са твърде надежда, когато преобладават замърсяването и неточните методи.
Но дори и откритието да бъде потвърдено, Пен твърди, че се оапасява да нарече модифицирания аденин допълнение към генетичния код. „Може би [част] от„ епигенетичния код “вместо това?“
