ТУБЕРКУЛОЗАТА – ВЕЛИКАТА АКТРИСА, КОЯТО НЕ ЖЕЛАЕ ДА СЛЕЗЕ ОТ СЦЕНАТА

За подготовката на този текст са използвани експертни текстове на д-р Владимир Миланов и доц. Елизабета Бачийска, отпечатани в ръководството ‘Белодробни Болести” под редакцията на Коста Костов, 2016 г.

Епидемиология – въведение

Въпреки постигнатите успехи в областта на инфекциозната патология през изминалото столетие, туберкулозата запазва своята значимост и все още представлява сериозно предизвикателство. В световен мащаб след 1990 г. се отбелязва нарастване броя на болните с туберкулоза. Този „ренесанс” се дължи на развитието на HIV/СПИН-епидемията, на появата на резистентни туберкулозни щамове към противотуберкулозните лекарства, на подценяване на проблема от страна на медицинската общност и на правителствата, висок процент на скрита болестност и на хронични форми на болести. Още през 1993 г. СЗО изрази тревогата си от тенденцията за нарастване на разпространението на туберкулозата и декларира, че тя представлява глобална опасност и световен здравен проблем, който се нуждае от спешни мерки за действие. Задържането и увеличаването на заболяемостта се дължи предимно на:

• недостатъчна ефективност на структурите за контрол на туберкулозата, особено в наблюдението на лечението на пациентите;
• приложение на нестандартизирани лечебни режими;
• липса на наблюдение и информационна система за управление и точна оценка на изхода от лечението на пациентите с туберкулоза;
• неадекватна политика за реформа в здравния сектор, ограничен бюджет за здравеопазване и произтичаща от това недостатъчна финансова подкрепа за лечебните заведения, осъществяващи грижи за пациентите с туберкулоза.

Епидемиология на туберкулозата в глобален мащаб

Според СЗО, през 2013 г. от туберкулоза са заболели 9 млн. души, което съответства на ниво на разпространение от 126 случаи на 100 000 население. В Индия и Китай са съответно 24% и 11%, в Африка – 29%, а в Европейския регион на СЗО, вкл. бившите републики от Съветския съюз в Централна Азия – 4% от всички случаи. Жените, засегнати от заболяването, са 3.3 млн., а децата с туберкулоза от 0 до 14 години са 550 000. Починалите от туберкулоза през 2013 г. са 1.5 млн. случаи, а смъртността е 15 на 100 000 население: 1.1 млн. души с HIV-негативен статус и 360 000 HIV-позитивни лица (смъртността при коинфектираните е 21 на 100 000). Починалите жени с туберкулоза са 510 000, а децата от 0 до 14 години – 80 000. Смъртните случаи с мултирезистентна туберкулоза са 210 000.

Успехът от лечението (излекуваните и завършилите лечението) за регистрираните през 2012 г. в глобален мащаб 5.3 млн. нови случаи с туберкулоза е 86%.

Епидемиология на туберкулозата в България

Най-много случаи на туберкулоза в страната ни е имало в годините на и непосредствено след Втората световна война – през 1944 г. заболяемостта е била над 1 000 на 100 000 души население, а смъртността – 200-300 на 100 000. В резултат на социално-икономическото развитие в следващите години: урбанизация, прилагане на постиженията на научно-техническия прогрес в медицината, разработване на собствени програми и осигуряване на необходимите средства за комплексни противотуберкулозни мероприятия, настъпват съществени промени в епидемиологията на заболяването. Изключително важна стъпка е задължителното прилагане от 1959 г. до настоящия момент на БЦЖ ваксинацията като първична профилактика на туберкулозата при всички новородени, и реимунизация на децата на 7, 11 и 17 години с отрицателен туберкулинов кожен тест (Манту).

За периода 1965-75 г. се регистрира стръмно намаляване на заболяемостта от туберкулоза, което се дължи на прилагането на комплексно противотуберкулозно лечение. След 1975 г., когато е въведена единна методика за туберкулостатична терапия, се регистрира по-плавно намаляване на заболеваемостта, която е най-ниска – 25.1 на 100 000 през 1990 г.Поради редица причини, се стигна до удвояване на регистрираните новооткрити случаи с туберкулоза до 49.9 на 100 000 през 1998 г., последвано от бавно намаляване на заболеваемостта до 2007 г.

Страната ни заема междинно ниво в сравнение с високата заболеваемост от туберкулоза в държавите от Източна Европа и Централна Азия, и ниското разпространение на болестта в страните от Западна Европа. Благодарение на успешното изпълнение на Националната програма за превенция и контрол на болестта у нас в последните години се постигна намаляване на заболеваемостта от 38 на 100 000 през 2008 г. до 23.2 на 100 000 през 2014 г. Независимо от това страната ни е включена в групата на страните в Европейския съюз с висока заболеваемост от туберкулоза – над 20 на 100 000 население.

През 2013 г. в Националния регистър с индивидуални данни са регистрирани общо 1 932 случаи с туберкулоза, което съответства на ниво на разпространение от 26.5 на 100 000 население.

Микробиологични аспекти на туберкулозата

При отчитане на ТЛЧ на M.tuberculosis се използват следните основни микробиологични понятия:

Чувствителност на щам към противотуберкулозно лекарство:определя се като неспособността на даден щам да расте на среда, съдържаща това противотуберкулозно лекарство при стандартни условия.

Резистентност (устойчивост) на щам към противотуберкулозно лекарство:  снижение на чувствителността до такава степен, че даденият щам е способен да се размножава при въздействието на това противотуберкулозно лекарство в критична или по-висока концентрация. Това означава, че даден щам M.tuberculosis е развил определена/и генна/и мутация/и, което е довело до неефективност на дадено/и противотуберкулозно/и лекарство/а към този щам.

Резистентността може да бъде към едно или няколко противотуберкулозни лекарства (в различни комбинации):

• Монорезистентен щам: изолат на M.tuberculosis complex с доказана in vitrо резистентност към едно противотуберкулозно лекарство от първи ред.
• Полирезистентен щам: изолат на M.tuberculosis complex с доказана in vitro резистентност към две или повече противотуберкулозни лекарства, различни от Изониазид и Рифампицин, едновременно.
• MDR-ТВ щам: изолат на M.tuberculosis complex с доказана in vitro резистентност към Изониазид и Рифампицин едновременно, със или без наличие на резистентност към другите противотуберкулозни лекарства от първи ред. Много от тези щамове имат повишена способност на разпространение (трансмисивност); предизвикват тежки прогресиращи форми на туберкулоза, нерядко с неблагоприятен изход. Към настоящия момент, преди насочване на болните с MDR-TB за лечение в СБАЛББ, Габрово, тези щамове следва да бъдат потвърдени в НРЛ по туберкулоза, НЦЗПБ.
• Рифампицин резистентен щам (RR): изолат на M.tuberculosis complex с доказана in vitro резистентност към Рифампицин (чрез фенотипни или молекулярно генетични методи), с или без наличие на резистентност към други противотуберкулони лекарства, т.е. към тази категория резистентност се отнасят не само моно-Рифампициновата резистентност, но и MDR-TB и полирезистентност.  
• XDR-ТВ щам: изолат на M.tuberculosis complex, с допълнителна in vitro резистентност към Флуорохинолони и към един или повече от следните инжекционни препарати: Канамицин, Амикацин, Капреомицин.
• “Pre-XDR” щам: изолат на M.tuberculosis complex, с доказана in vitro резистентност или към Флуорохинолони или към инжекционно противотуберкулозно лекарство от втори ред, но не и към двете едновременно: Терминът “Pre-XDR”, не е приет официално от СЗО.
• TDR-TB щам: изолат на M.tuberculosis complex, с доказана in vitro резистентност към всички тествани противотуберкулони лекарства. Подобно на термина “Pre-XDR”TB, този термин също не е приет официално от СЗО или световната ТБ общност и няма консенсус, относно точността на дефиницията^.

            Прилагането на молекулярнo генетични методи за определяне на резистентността не заменя или отменя конвенционалните методи за ТЛЧ, но помага за по-ранна и точна диагностика (чрез определяне на генни мутации, асоциирани с резистентността). В страната се използват следните молекулярни методи, препоръчани от СЗО за in vitro диагностика на туберкулозата, базирани на PCR:

• Бърз молекулярно генетичен тест за определяне на чувствителността на M.tuberculosis към Isoniazid и Rifampicin както, в положителна култура така и в храчка от пациент: GenoType^® MTBDRplus Hain Lifescience – LPA. Чрез този тест може да се определи: резистентност към Рифампицин (мутации в rpoB гена) и към Изониазид (мутации в два гена/или поне в единия от тях: katG гена – за отчитане на висока степен на резистентност и в inhA гена – за отчитане на ниска степен на резистентност към Изониазид). Тестът се прилага в НРЛ по туберкулоза, НЦЗПБ; СБАЛББ „Св. София”, гр. София; УМБАЛ „Св.Георги” гр. Пловдив и УМБАЛ „Д-р Г. Странски”, гр. Плевен.
• Бърз молекулярно генетичен тест за определяне на чувствителността на M.tuberculosis към флуорохинолони, аминогликозиди/циклични пептиди и Етамбутол, в положителна култура или директно в положителна микроскопски храчка от пациент. Определянето на резистентността към флуорохинолони (Офлоксацин и Моксифлоксацин) се осъществява чрез отчитане на най-важните мутации в gyrA гена, а определянето на резистентността към аминогликозиди/циклични пептиди: Амикацин, Канамицин и Капреомицин), чрез мутации в rrs гена. Тестът се прилага само в НРЛ по туберкулоза, НЦЗПБ, както и фенотипния тест за втори ред.

Освен линейно хибридизационните методи за бързо определяне на резистентността на M.tuberculosis, СЗО одобри за тази цел и GeneXpert^®System (Xpert MTB/RIF, Cephed, USA), базирана на Real Time PCR. Докато чрез LPA се определя вида M.tuberculosis complex, резистентност към Рифампицин и Изониазид, флуорохинолони и аминогликозиди/циклични пептиди в рамките на 1-2 дни, то чрез Xpert MTB/RIF – M.tuberculosis complex и резистентност към Рифампицин може да се определи за 2 часа

Молекулярно генетичните методи не се препоръчват за мониториране на отговора към противотуберкулозната терапия. Индикациите за използването на LPA, съгласно инструкциите на производителя, са при съмнения за MDR-TB, напр. контактни на  MDR-TB, от рисковите групи:  затворници, алкохолици, наркомани, хора от региони с висока заболяемост от ТB и MDR-TB, при рецидиви и др. Xpert MTB/RIF се препоръчва като инициален диагностичен тест при пациенти, суспектни за MDR-TB. И при двата теста чувствителността е много висока при изследване на белодробни материали, особено когато те са били положителни при директно микроскопско изследване.

Докато при ТЛЧ на M.tuberculosis complex има регламентирани критични концентрации, то  при определянето на лекарствена чувствителност на НTM се срещат редица затруднения. Това е така, поради отсъствие на строго регламентирани и стандартизирани методи в световен мащаб. При лечение се използват емпирични комбинации: аминогликозиди, хинилони, сулфонамиди, макролиди в зависимост от формата на заболяването и/или изолирания НTM причинител, като комбинираното лечение е без алтернатива. Обикновено продължителността му е голяма – до негативиране на микробиологичните резултати или до клинично повлияване.

Туберкулоза с лекарствена резистентност

Проблемът пред съвременния контрол на туберкулозата се свързва със зачестяването на случаите с мултирезистентна туберкулоза (MDR-TB) – предизвикателство от глобален характер, поради начина си на предаване, възможността за лесно придвижване на групи население, и недостатъчните мерки за инфекциозен контрол.

Предшестващото, но неефективно лечение за туберкулоза е важна предпоставка за развитие на лекарствена резистентност. По данни на СЗО, 3.5% от новите случаи и 20.5% от тези с предшестващо лечение през 2013 г. са с MDR-TB. Най-високите нива са регистрирани в Източна Европа и Централна Азия – до 35.2% от новите случаи в Беларус (2013 г.), и до 62.3% от тези с предшестващо лечение в Молдова (2012 г.). В глобален мащаб средно само 48% от пациентите с MDR-TB, започнали лечение през 2010 г., са с успех от лечението, като са регистрирани високи нива на смъртност и прекъснали лечението. Това означава, че целта от ≥75% успех от лечението на MDR-TB, поставена за 2015 г. в „Глобалния план за спиране на туберкулозата 2011-2015”, ще бъде постигната твърде трудно.

До края на 2013 г. случаи с екстензивно резистентна туберкулоза (XDR-TB) са регистрирани в 100 страни по света и те съставляват 9% от всички случаи с MDR-TB.

Типове туберкулоза с лекарствена резистентност

Резистентността представлява способността на бактериите да оцеляват в присъствието на лекарствен продукт, който обичайно ги убива или инхибира растежа им. Тя е фенотипна изява. Причинява се от мутации и няма връзка с толерантността, която е условно фенотипна и се дължи на физиологичното състояние на бактериите.

Туберкулозата с лекарствена резистентност (DR-TB) се причинява от туберкулозни бактерии, в които се развива генетична мутация към определен лекарствен продукт (или комбинация от лекарствени продукти), вследствие на което той (те) вече не е ефективен (ефективни) срещу бактериите. Резистентността се потвърждава чрез лабораторни тестове за лекарствена чувствителност (ТЛЧ), които показват, че изолати от M. tuberculosis растат in vitro в присъствието на един или повече противотуберкулозни лекарствени продукти.

Според отсъствието или наличието на резистентност са възможни следните типове:

• Туберкулоза с лекарствена чувствителност: Без наличие на резистентност към някой от лекарствените продукти от първи ред.
• Монорезистентна туберкулоза: С резистентност към един противотуберкулозен лекарствен продукт от първи ред.
• Полирезистентна туберкулоза: С резистентност към повече от един лекарствен продукт от първи ред, различен от изониазид (H) и рифампицин (R) едновременно.
• Мултирезистентна туберкулоза (MDR–TB): С резистентност поне към изониазид и рифампицин едновременно.
• Резистентност към рифампицин (RR): Резистентност към рифампицин, установена чрез използване на фенотипни или генотипни методи, с или без наличие на резистентност към други противотуберкулозни лекарствени продукти. Тя включва всеки от предходните типове резистентност към лекарствения продукт (монорезистентност, MDR-TB и полирезистентност). Това определение беше официално прието от СЗО през 2013 г. и подчертава значимостта на използваните съвременни бързи методи за откриване на резистентност към R (Xpert MTB/RIF). Рифампицин е най-мощният противотуберкулозен лекарствен продукт от първи ред, а резистентността към него най-често се съпътства от такава към изониазид. Положителният бърз тест за резистентност към рифампицин е важен индикатор за наличие на MDR-TB, докато отрицателният тест прави малко вероятна MDR-TB.
• Екстензивнорезистентна туберкулоза (XDR-TB): Мултирезистентна ТУБ (MDR-TB), съчетана с резистентност към който и да е флуорохинолон и към поне един от инжекционните лекарствени продукти от втори ред (капреомицин, канамицин и амикацин).
• Пре-екстензивнорезистентна туберкулоза (Pre-XDR-TB): С резистентност към който и да е флуорохинолон или към поне един от инжекционните лекарствени продукти от втори ред, но не и към двете лекарствени групи едновременно. Това е често използвано определение, което обаче не е официално прието от СЗО или от медицинската общност в областта на контрола на туберкулозата.
• Напълно резистентна туберкулоза (TDR-TB): С резистентност към всички противотуберкулозни лекарствени продукти, за които понастоящем се провеждат ТЛЧ. Както при Pre-XDR-TB, това определение не е официално прието от СЗО или от медицинската общност в областта на контрола на туберкулозата и няма консенсус за него.

Случаите с DR-TB трябва да бъдат допълнително класифицирани според наличието или липсата на предшестващо лечение, което е от полза за определяне на риска от MDR-TB:

• Резистентност при новооткрити пациенти (по-рано известна като „първична резистентност”), които не са получавали противотуберкулозно лечение или са го получавали за по-малко от месец. Тази резистентност е показател за измерване степента на разпространение на щамовете M. tuberculosis.
• Резистентност при пациенти с предшестващо лечение(по-рано известна като „придобита резистентност”), които са получавали един или повече терапевтични курсове за един или повече месеци. Тези пациенти често се посочват като „случаи на повторно лечение”. Честотата на резистентността при тях е винаги по-висока, отколкото при новооткритите пациенти, и е показател за степента на обхващането им с правилно лечение.

Термините „първична” или „придобита” резистентност вече не се използват, тъй като тези видове резистентност не могат да бъдат разграничени от повечето програми за контрол на DR-TB. Ако ТЛЧ е направен преди началото на първото противотуберкулозно лечение на пациента, всяка документирана резистентност е първична. Ако ТЛЧ установи нов тип резистентност при следващото му провеждане и генетично изследване докаже, че изследваният щам е същият, само тогава може да се заключи, че щамът има придобита резистентност. В противен случай може да се касае за нова инфекция с друг щам.

Механизми на развитие на туберкулоза с лекарствена резистентност

M. tuberculosis и другите микобактерии притежават различни механизми за вродена резистентност – предизвикателства за терапевтичното поведение и съвременната фармацевтична промишленост:

• Противотуберкулозните лекарствени продукти проникват трудно през липидния външен слой на бактериалната клетка;
• Процесът на инхибиране на растежа на бактериите трае седмици или месеци поради бавното им размножаване, поради което се изисква дългосрочно лечение;
• Лекарствените продукти достигат трудно до микобактериите, тъй като те са разположени вътреклетъчно и са заобиколени от казеозна материя;
• Скорошни проучвания предполагат включване на ефлукс помпи.

M. tuberculosis притежава способност за спонтанни, бавни, но постоянни мутации, водещи до поява на резистентни туберкулозни микобактерии. Този природен феномен е генетично обусловен и варира за различните медикаменти. Приемът на лекарства увеличава възможността за поява на този феномен. Вероятността за поява на спонтанна резистентност към отделните противотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред е, както следва:

• Изониазид: 1/10⁶ клетъчни деления;
• Рифампицин: 1/10⁹ клетъчни деления;
• Стрептомицин: 1/10⁶ клетъчни деления;
• Етамбутол: 1/10⁵ клетъчни деления;
• Пиразинамид: 1/10⁵ клетъчни деления.

Появата на резистентност към различните лекарствени продукти не е свързана с определено местоположение в бактериалната хромозома. Следователно, възможността за спонтанно възникваща мултирезистентност е изключително рядка. Например, тъй като вероятността за поява на спонтанни хромозомни мутации, водещи до развитие на резистентност към изониазид, е 1/10⁶, а към рифампицин – 1/10⁹, вероятността за поява на резистентност едновременно срещу двата медикамента е комбинация от предходните вероятности, т.е. 1/10. Тази вероятност за естествена проява на мултирезистентност е много малка и се среща по-често при случаи с белодробна туберкулоза (напр. в каверните), където са необходими голям брой микобактерии, за да се появят щамове с MDR-TB. Лекарствената резистентност е резултат от селекция на резистентни мутанти в бактериалната популация поради унищожаване на чувствителните микобактерии от противотуберкулозните лекарствени продукти. Проблемът се задълбочава ако пациентът се лекува с монотерапия или с няколко лекарства от първи ред в субоптимални концентрации – по-голямата част от бактериите загиват, но тези с мутации оцеляват, размножават се и в бактериалната популация доминират резистентните щамове, вкл. с MDR-TB. Неподходящото лечение с лекарствени продукти от втори ред по гореописания механизъм може да доведе до XDR-TB.

При някои нетуберкулозни микобактерии може да възникнат мутации, причинени от подвижни генетични елементи, напр. плазмиди, но мутациите в генома на M. tuberculosis винаги са в резултат на мутации в хромозомната ДНК.

Рискови фактори за развитие на резистентност

Туберкулоза с лекарствена резистентност винаги възниква в резултат на човешка дейност, тъй като се проявява в хода на неадекватно лечение, причинено от: предписване на неподходящ медикамент, липса на определени лекарствени продукти или непълен и/или нередовен лекарствен прием от страна на пациента. Проучванията във всички страни показват, че пациентите, провеждали лечение, са с много по-голям риск от съхраняване на бактерии с MDR-ТВ (или с някаква резистентност) от новооткритите пациенти. Въз основа на обобщени данни от проучвания в различни страни по света, разпространението на MDR-TB е <3% сред новооткритите пациенти и >15% за пациентите с предшестващо лечение. Усилия следва да се съсредоточат на първо място за откриване на случаите с MDR-TB сред пациентите с предшестваща терапия, особено тези с неуспех от повторно лечение, следвани от случаите с неуспех от първоначален режим с медикаменти от първи ред, рецидивите и случаите на лечение след прекъсване.

Основните рискови фактори, които допринасят за развитието на резистентност, са следните:

• Генетични фактори(описани в „Механизми на развитие на туберкулоза с лекарствена резистентност”);
• Неадекватно лечение: монотерапия с един лекарствен продукт, неадекватен режим, включващ лекарствени продукти от първи ред, добавяне само на един лекарствен продукт към терапевтичен режим, довел до неуспех от лечението, промени в бионаличността на някои от лекарствените продукти, могат да доведат до развитие на MDR-ТВ. Един от вариантите на неадекватно лечение е свързан с режимите на интермитентно приложение на лекарствените продукти (два или три пъти седмично). Развитие на резистентност може да се подозира при нередовен прием на лекарствените продукти в терапевтични схеми, където всяка доза е важна. По-голяма е вероятността за появата й при прилагане на такъв режим без пряко наблюдение на приема на медикаментите, особено по време на интензивата фаза.
• Неадекватно придържане към лечението при лица с психични заболявания, наркотична зависимост, лоши битови условия, алкохолизъм и др.;
• Други рискови фактори:
• Вирус на човешкия имунен дефицит (HIV) – съществуват ограничени данни за връзка между HIV и DR-TB.
• Страна на произход – в страните с ниско разпространение на туберкулозата в Западна Европа и САЩ месторождението е основен индикатор при регистриране на случаите с ТУБ. В тях разпространението на заболяването е много по-високо сред мигрантите в сравнение с жителите, родени в съответната страна. Същото се отнася и за случаите с MDR-TB.
• Съществуват данни за повишен риск от развитие на MDR-TB при пациенти, лекувани в частния сектор, поради регистриране на недостатъчни количества лекарствени продукти, липса на медикаменти с гарантирано качество и бионаличност и др.
• Рискови фактори за XDR-TB – Недостатъчно добрата организация на поведение при случаите с MDR-TB играе важна роля в развитието на XDR-TB, а общата продължителност на предшестващото лечение с лекарствени продукти от втори ред се определя като основен рисков фактор. Екстензивна резистентност се проявява по-често при широк и неконтролиран достъп до лекарствени продукти от втори ред, особено на флуорохинолони и инжекционни медикаменти.

Подходи в диагностицирането на MDR–TB и XDR–TB

В зависимост от наличието на риск за развитие на MDR-TB се обособяват следните категории случаи:

Случаи с умерен риск

• С положителни микроскопски изследвания след два месеца лечение с лекарствени продукти от първи ред (тези с клинично влошаване следва да се считат за случаи с висок риск);
• Рецидиви след лечение с лекарствени продукти от първи ред;
• Завръщане след отпадане от проследяване на лечение с лекарствени продукти от първи ред;
• Контактни в семейството на пациент, починал по време на лечение за туберкулоза;
• Пациенти с новооткрита туберкулоза, идващи от региони с високо разпространение на MDR-TB;
• Медицински специалисти с новооткрита туберкулоза, които са в контакт с различни категории пациенти с туберкулоза;
•  

Случаи с висок риск

• Контактни в семейството на пациенти с MDR-TB;
• Неуспех от лечение с лекарствени продукти от първи ред;
• Наличие на лечение с лекарствени продукти от втори ред в анамнезата на пациент с туберкулоза.

В съвременните условия повечето от страните по света, в които съществуват диагностични възможности, възприемат стратегията: „Универсално прилагане на ТЛЧ”, т.е. тестуване на всички пациенти с активна ТУБ за лекарствена резистентност още в началото на лечението.

Тестуване за резистентност към лекарствени продукти от втори ред (т.е. за наличие на XDR-TB) следва да се прилага при следните групи пациенти:

• В страни, с капацитет за ТЛЧ към лекарствени продукти от втори ред, всички пациенти, диагностицирани с MDR-TB, трябва да бъдат тестувани
  за XDR-TB;
• При ограничен капацитет за тестуване, ТЛЧ към лекарствени продукти от втори ред се провеждат при пациенти с рискови фактори за XDR-TB:
• Постоянно положителни микроскопски или културелни изследвания след осем месеца лечение за MDR-TB;
• Близък контакт с лице с документирана XDR-TB;
• Близък контакт с пациент с MDR-TB с неуспех от лечението;
• Пациенти с хронична туберкулоза с анамнеза за употреба на лекарствени продукти от втори ред.

Клинична картина и рентгенологични промени при туберкулоза с лекарствена резистентност

Съществуват много ограничения при разчитане само на клинико-рентгенологичните промени при диагностициране на пациенти съмнителни за DR-TB, тъй като не съществуват симптоми или рентгенови белези, специфични за чувствителна или резистентна туберкулоза. Прогнозата и отговорът на лечението не могат да бъдат оценени рентгенологично, тъй като обратното развитие на промените обичайно е за период от 3 до 9 месеца. Въпреки че клиничните прояви и рентгеновите промени са с висока чувствителност при скрининг на предполагаемите пациенти с туберкулоза, те са неспецифични когато се подозира DR-TB. При проследяване на пациенти с туберкулоза няма специфични симптоми или рентгенологични белези, насочващи за неуспех от лечението поради лекарствена резистентност освен липсата на подобрение. Усложнения, често свързани с туберкулоза (развитие на бронхиектазии, съпътстващи респираторни инфекции и др.), също може да са причина за липса на повлияване. При липса на подобрение може само да подозира развитие на DR-TB и това да е основание за извършване на ТЛЧ. Не може да се постави диагноза DR-TB, основана само на клинични и рентгенологични критерии, дори при липса на обратно развитие след няколко месеца лечение.

Извънбелодробната MDR-TB се диагностицира трудно. Това важи особено при HIV-позитивни пациенти поради проява на сходни симптоми с други опортюнистични инфекции. Тъй като може да липсва микробиологично потвърждение и изолиране на M. tuberculosis в проби от извънбелодробна локализация, в съображение влизат рентгенологични, патологоанатомични и биохимични изследвания.

В случаи с новооткрита извънбелодробна ТУБ при контактни в семейството на пациенти с MDR-TB може да се обсъжда започване на емпирично лечение, основано на резултатите от ТЛЧ на източника на туберкулозна инфекция. Емпирично лечение за MDR-TУB може да бъде средство на избор при поява на нови извънбелодробни промени (плеврален излив, асцит и др.) в хода на терапия с противотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред, тъй като се подозира неуспех от лечението или проява на лекарствена резистентност.

Лечение на туберкулозата с лекарствена резистентност

От микробиологична гледна точка, лечението на туберкулоза трябва да се основава на два основни принципа: комбинация от лекарства, за да се избегне поява на резистентност, и необходимост от продължително лечение, за да се ликвидират всички бактерии в различни фази на растеж. Терапевтичните режими трябва да съдържат поне четири лекарствени продукта, към които туберкулоза микобактерии са с доказана или или възможна чувствителност, за да се излекува по-голямата част от пациентите, засегнати от заболяването. Продължителността на лечението зависи от използваните лекарствени продукти. Ако в терапевтичния режим може да бъде включен рифампицин (R), срокът на лечение може да бъде намален до 9 или дори 6 месеца, ако се използва и пиразинамид (Z). Ако не е възможно включването на R, се препоръчва минимум 18 месеца лечение, което е дори с по-голяма продължителност в случаите, когато не може да се използва изониазид (H). Всички терапевтични режими трябва да съдържат поне два много активни лекарствени продукта с бактерициден и стерилизиращ ефект върху M. tuberculosis, и допълнително два или повече с по-малка способност за убиване на бактериите, но засилващи ефекта на основните лекарства, за да не се допусне развитие на резистентност. Продължителността на лечението и шансовете за успех зависят от основните медикаменти. Най-мощните противотуберкулозни лекарствени продукти с бактерицидно действие в момента са R и H, и те трябва винаги да бъдат в основата на началните терапевтични режими. Ако поради резистентност (MDR-TB) или нежелани лекарствени реакции не е възможно използването на R и/или H, възникват сериозни предизвикателства пред терапевтичното поведение. В тези случаи е необходимо по-продължително лечение с включване на други основни медикаменти; само флуорохинолоните, особено по-късните генерации, инжекционните противотуберкулозни лекарствени продукти и отчасти Lzd притежават бактерицидно действие. Независимо от това, дори при изразена резистентност е възможно излекуване, ако се следват препоръчаните принципи на лечение и се използват рационално наличните лекарствени продукти.

Контрол на на MDR-/XDR–TB в България

През 2009 г. България беше включена в групата от 27 страни по света с висок приоритет по отношение на MDR-TB, в която влизат 15 държави от Европейския регион на СЗО, включително 4 страни – членки на ЕС (България, Естония, Латвия, Литва). Националното проучване за лекарствената резистентност, проведено през 2010 г., показа, че честотата на MDR-TB сред новите случаи е 2,1%, и 11% сред случаите с предходно лечение, т.е. по-ниска от първоначално прогнозираната.

Преди 2010 г. не беше регистриран случай с XDR-TB поради липса на възможност за провеждане на ТЛЧ към лекарства от втори ред. От 2007 г. в Националната програма за превенция и контрол на ТУБ в Република България е включен специален компонент за контрол на MDR-TB и XDR-TB. През 2008 г. беше разработен и въведен Национален регистър за туберкулоза за събиране и съобщаване на индивидуални данни за случаите с туберкулоза и изхода от лечението им от 2007 г. до настоящия момент.

Всички микробиологични изследвания се осъществяват в съответствие с утвърдените международни стандарти. и препоръките на СЗО от Националната референтна лаборатория (НРЛ) по туберкулоза към НЦЗПБ и от лабораториите към регионалните лечебни заведения за туберкулоза. Всички случаи с MDR-TB и XDR-TB се потвърждават от НРЛ по туберкулоза. За периода 2007-2013 г. бяха потвърдени общо 307 случаи с MDR-TB и 15 случаи с XDR-TB, съобщени с индивидуални данни.

В СБАЛББ – Габрово беше разкрит първият сектор за стационарно лечение и грижи за пациенти с MDR-TB, в съответствие с мерките за контрол на инфекциите. От 2009 г. до настоящия момент към болницата функционира Експертна комисия за назначаване и мониториране на лечението на случаите с MDR-TB, съставена от национални експерти, преминали международни курсове на обучение по проблема. Моделът за грижи за пациентите с MDR-TB е смесен – болнично лечение по време на интензивната фаза и амбулаторни грижи по време на продължителната фаза на лечение. През 2009 г. успешно стартира лечението на първата в България кохорта от 50 пациенти с MDR-TB с използване на лекарства с доказано качество и режими, основани на препоръките на СЗО. През 2011 г. стартира лечението на втората кохорта от 55 пациенти, а през 2012 г. – на третата кохорта от 60 пациенти с MDR-TB.

Някои важни послания за клиничната практика

1. При пациенти суспектни за туберкулоза, всеки даден биологичен материал трябва да бъде изследван културелно, а в случаите на повторно лечение  – за предпочитане с течни хранителни среди и бързи методи за диагностика.
2. На всеки случай с активна туберкулоза трябва да се предлага доброволно тестуване и консултиране за HIV.
3. При положително културелно изследване за туберкулоза, веднага трябва да се проведе тест за лекарствена чувствителност към първи ред лекарствени продукти, по възможност с течни хранителни среди.
4. В случай на установена резистентност, особено към рифампицин и при MDR-TB, незабавно трябва да се уведоми Експертната комисия към СБАЛББ-Габрово и щамът да се изпрати в националната референтна лаборатория по туберкулоза , за потвърждение и започване на адекватно лечение с включване на лекарствени продукти от втори ред.
5. При всички случаи на туберкулоза с лекарствена резистентност, особено тези, прекъснали предишен терапевтичен режим, следва да се приложат всички необходими мерки за придържане и завършване на лечението.
6. Всички контактни на случаите с туберкулоза с лекарствена резистентност трябва да бъдат проследявани за период от 2 години след откриване на източника на инфекция.
7. Медицинските специалисти, работещи в фтизиатрично отделение/клиника, бронхологичен кабинет/отделение, микробиологични лаборатории, извършващи диагностика на М. tuberculosis, патологоанатомични отделения трябва ежегодно да провеждат профилактични прегледи, а при наличие на клинично подозрение винаги да се изследват за туберкулоза.

НЯКОИ ПО ВАЖНИ ЛИТЕРАТУРНИ ИЗТОЧНИЦИ

1. Бачийска М.. Ръководство „Белодробни болести” под редакцията на Коста Костов, Издател „INSPIRO”, София, 2016 г.: 141-153
2. Бачийска Е. Микробиологични проучвания върху етиологията на мултирезистентната туберкулоза в България. Автореферат на дисертационен труд за присъждане на образователна и научна степен „Доктор”. София, 2013.
3. Миланов В. Ръководство „Белодробни болести” под редакцията на Коста Костов, Издателство „INSPIRO”, София, 2016 г.: 57-87
4. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2014.
5. Ничев, В. Патоморфоза на белодробната туберкулоза у възрастни. Рал Колобър. София, 2008.
6. Министерство на здравеопазването. Национална програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България за периода 2012-2015 година. Налична на:. http://www.mh.government.bg
7. Национален статистически институт. Смъртност по причини по пол и възрастови групи. Налична на: http://www.nsi.bg.
8. Министерство на здравеопазването. Национален център по обществено здраве и анализи. Заболеваемост на населението. Регистрирани заболявания от активна туберкулоза по форма на заболяването. Налична на: http://www.ncphp.government.bg.
9. Министерство на здравеопазването. Методично указание за терапевтично поведение при резистентна туберкулоза. 2010. Налично на: http://www.mh.government.bg
10. European Centre for Disease Prevention and Control. Report of the joint ECDC and WHO review of the national tuberculosis programme in Bulgaria. Stockholm: ECDC; 2014; ISBN 978-92-9193-598-7. Available on: http://www.ecdc.europa.eu.
11. Наредба на МЗ № 21/18.07.2005г. (ДВ, бр. 62/29.07.2005г.) за реда за регистрация, съобщаване и отчет на заразните болести и изменения и допълнения ДВ, бр. 52/08.07.2011г.
12. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al.; An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis,Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases, Am J Respir Crit Care Med 2007, 365-416.
13. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, WHO, 2008, Geneva, 237.
14. The PIN Guide to the Medical Management of Multidrug-resistant Tuberculosis, 2^nd Edition. Partners in Health. Boston, USA. USAID TB CARE II.2013, 16-33.
15. WHO, Molecular Line Probe Assay for Rapid Screening of patients at risk of MDR-TB, Expert Croup Report, 2008; D.I. Ling, et al., 2008; WHO, Molecular Line Probe Assay for Rapid Screening of patients at risk of MDR-TB, Policy Statement , 2008.
16. WHO, Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of pulmonary and extrapulmonary TB in adults and children, 2013.

Прочети още от същия автор:

Проф. Коста Костов: Тъжна е лекарската професия – отговорност за здравето, но без власт над смъртта

Проф. К. Костов: При “първоначалното натрупване на капитала” лобитата на някои специалности са се оказали по-силни от лобитата на други“